[发明专利]一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法

说明书

本发明涉及一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，该方法利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素，微通道反应器有极大的比表面积，由此带来的优势是极大的换热效率和混合效率，能实现对温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合，因此微反应器的传质效率非常高，且为连续式反应，能够大大缩短工时，相比传统缩短了5‑8个小时，缩短反应的同时提高了转化率，能降低副产物的生成(开环杂质)，提高了产品的纯度。

技术领域

本发明涉及一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)，CAS号为217500-96-4(A)、280755-12-6(B)，是美国辉瑞公司合成开发的新型广谱抗菌药，属于第三代大环内酯类抗生素，该抗生素能够选择性的穿过革兰氏阴性菌病原体，具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久胃肠外单次给药就能提供全程治疗的特点。不同于其他大环内酯类药物抑制细菌的作用，泰拉霉素兼有抑菌和杀菌的作用。在畜牧生产中使用的前景非常广阔。该药物在2003年11月EMEA批准上市，2005年5月FDA批准上市。

目前泰拉霉素的化学合成研究很多，基本思路大体一致，如中国专利文献CN106046077A公开一种泰拉霉素A的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺于20-80℃条件下反应；(2)反应完成后，根据反应产物上的苄氧羰基的脱除情况加或不加脱保护试剂于20-80℃条件下反应，反应完成后，分离得到泰拉霉素A粗品；(3)泰拉霉素A粗品经纯化后得到泰拉霉素A精品。

又如中国专利文献CN108473524A公开一种泰拉霉素的制备方法及其中间体，该方法包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物与正丙胺进行开环加成反应，制得泰拉霉素；其中，所述的有机溶剂为1，2-丙二醇。目前已经公开的泰拉霉素的合成方法均存在生产效率低下、成本高、反应复杂、纯度低、三废严重等缺陷。

因此寻找反应连续、收率高、质量好、成本低、环境无污染小的绿色工艺对泰拉霉素来说非常重要。

发明内容

本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法。

为实现上述发明目的，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，包括步骤如下：

1)提供泰拉霉素中间体溶液，正丙胺溶液。

2)提供微通道反应器。

3)将步骤(1)的泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液分别经由恒流泵输送至微通道反应器的两个进料口中，通过流量控制泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:(1-3)。

4)两种原料液在微通道反应器混合并发生反应后，从微通道反应器的出口处流出，该反应过程在微通道反应器内的反应停留时间为5s-100s，反应温度为20-70℃，反应压力为0-5MPa，反应温度由外部换热器进行控制，换热介质为硅油。

5)将反应器出口端出来的反应液进行固液分离，去除溶剂，得到泰拉霉素粗品。

根据本发明优选的，步骤1)中所述的泰拉霉素中间体溶液的溶剂为甲醇或乙醇，所述的泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.1g/mL-0.5g/mL。

进一步优选的，泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.2g/mL-0.3g/mL。

根据本发明优选的，步骤1)中所述的正丙胺溶液的溶剂为甲醇或乙醇，正丙胺溶液的浓度为0.05g/mL-0.1g/mL。

进一步优选的，正丙胺溶液的浓度为0.07g/mL-0.09g/mL。