[发明专利]2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法

说明书

本发明公开了一种2，4，6‑三氟苯甲醛的连续合成方法。该连续合成方法包括以下步骤：以1，3，5‑三氟苯、正丁基锂和N，N‑二甲基甲酰胺为原料，在连续反应设备中进行连续反应，得到2，4，6‑三氟苯甲醛。应用本发明的技术方案，以1，3，5‑三氟苯、正丁基锂和N，N‑二甲基甲酰胺为原料，采用连续反应设备，由于单位时间内参与反应的正丁基锂的量大大减少，所以安全风险得到极大地降低，另外还显著提高了生产效率。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法。

背景技术

在化学制药领域，由于氟原子的引入，含氟有机化合物大多具有其他有机化合物不能比拟的特性，含氟有机化合物独特而优良的性能引起人们对它的极大兴趣。近年来，含氟中间体由于具有出色的药理和生理活性而被越来越多的学者研究，氟代苯甲醛是一类重要的有机化工原料及中间体，可广泛用于农药、医药、染料以及树脂的合成。但因合成技术相对落后，导致供需缺口较大。因此，开发其制备新技术具有良好的经济效益和社会效益。

目前，已报道的氟代苯甲醛的主要合成方法有卤化水解法、直接化学氧化法、电化学氧化法、氧气氧化法、卤交换法和氟苯甲酰法等。

其中，董成国(董成国，左识之，倪家宝。对氟苯甲醛的合成研究。《染料工业》，2001，38(3)：32～34.)以对氟甲苯为原料，氯化水解法合成对氟苯甲醛，总收率达到86.23％。氯化水解法得到的产品虽然产率较高，但产品含有微量的氯，对有些用途不合适，且由于有伴随光和热的大量氯气参与反应，对周围环境造成严重的污染。

于成广等(于成广，卜令海，毛震等。间接电氧化合成氟代苯甲醛。《精细化工中间体》，2007，37(1)：52～54.)详细介绍了有机电合成氟代苯甲醛，具有选择性好，产率高，产物分离易，条件温和，环境污染小等特点，但是电能消耗大，而且电极，电解槽，隔膜材料仍存在需要解决的问题，影响了其发展。

公开号为CN 101353297A的中国发明专利文献公开了一种对氟苯甲醛的合成方法，以对氯苯甲醛与氟化钾为原料，在催化剂作用下，高温条件下反应来合成。该方法原料价格便宜，合成路线简短，三废排放较少，但其存在的缺点是要用催化剂且在高温条件下进行反应，而且使用的溶剂毒性较大。

公开号为US 005138099AD的美国发明专利文献公开了氟苯与甲酰化试剂1，1-二氯甲醚反应，再水解合成对氟苯甲醛。这种合成的方法纯度和收率均很高，存在的缺点是氟苯甲酰化中的二氯甲醚法，通常需要分离邻位异构体。

公开号为CN107043322A的中国发明专利公开了一种对氟苯甲醛的合成方法，以1，3，5-三氟苯与正丁基锂和二异丙胺及二甲基甲酰胺为原料，低温条件下合成，该方法原料简单易得，产物收率55％～88％。但操作相对复杂且反应时间较长，收率相对较低，大量使用正丁基锂，安全风险较高。

综上，现有技术中的合成方法主要存在以下问题：有机电合成氟代苯甲醛方法电能消耗大，且电极、电解槽、隔膜材料仍存在需要解决的问题；而用对氯苯甲醛与氟化钾反应需要在催化剂、高温条件下的反应，且使用的溶剂毒性较大；采用1,3,5-三氟苯为底物，低温锂化/甲酰化则需要大量使用正丁基锂，安全风险较高。

发明内容

本发明旨在提供一种2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法，以减低安全风险。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法。该连续合成方法包括以下步骤：以1，3，5-三氟苯、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺为原料，在连续反应设备中进行连续反应，得到2，4，6-三氟苯甲醛。

进一步地，1，3，5-三氟苯和正丁基锂的摩尔比为1：1～10，1，3，5-三氟苯和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1～20。