[发明专利]抗菌肽PFR和阿糖胞苷的组合及其抗癌作用

说明书

本发明涉及抗菌肽PFR和阿糖胞苷的组合及其抗癌作用。具体地，本发明涉及治疗受试者中癌症、缓解受试者中癌症症状或抑制癌细胞增殖的方法，其包括抗菌肽PFR联合阿糖胞苷至受试者。进一步地，本发明涉及治疗癌症的药物，其包括抗菌肽PFR和阿糖胞苷，以及任选的药学上可接受的载体。

技术领域

本发明涉及抗菌肽PFR联合阿糖胞苷的抗癌作用。具体地涉及：治疗受试者中癌症、缓解受试者中癌症症状或抑制癌细胞增殖的方法；以及涉及两种药学产品，其包括其联合后抗癌效果以及在肿瘤疾病治疗中应用的说明书。

背景技术

癌症已经成为威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。2018年全球新增癌症1810万例，全球因癌症死亡人数960万例，其中白血病新增人数43万例，死亡人数30万例，数量巨大，而且数量还有上升的趋势，这使得对白血病机理和治疗研究刻不容缓^[1]。白血病(Leukemia)是由于血液中的造血干细胞恶性增殖导致的疾病，它在人群中的发病率和死亡率都位于癌症前列，五年存活率不足50％^[2]。白血病按照自然病程和成熟程度可分为急性白血病(Acute l eukemia,AL)和慢性白血病(Chronic l eukemia,CL)。急性白血病又可以分为急性淋巴细胞白血病(Acute lymphob l ast ic l eukemia,ALL)和急性髓细胞白血病(Acute mye l oid l eukemia,AML)，我国AML的发病率约为1.62/10万^[3]，而ALL则约为0.69/10万^[2]。

白血病的治疗方式也非常有限，主要有骨髓移植、放疗、化疗等，而且都具有相应的缺点，骨髓移植是白血病治愈率比较高的方式，但是骨髓移植的价格昂贵，难以找到配型；放射治疗在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞也有比较大的杀伤。目前用于临床治疗AML的标准方法是诱导治疗。Mrózek K证实，去甲基柔红霉素比柔红霉素在治疗AML患者时可以获得更高的缓解率和生存率，特别是在初次治疗的急性髓细胞白血病患者中^[4]。Cozzio等人研究发现，去甲氧基柔红霉素与沙丁胺醇联合用于治疗AML能显著提高50岁以下患者的预后，但此治疗方案往往伴有严重的副作用^[5]。严重的毒副作用是化疗药物在大剂量治疗急性髓系白血病时的最大障碍。因此希望化疗药物与其他药物联用，降低毒副作用的同时提高治疗效果。

人类乳铁蛋白是一种80kDa左右的铁结合糖蛋白，可从母乳和泪水等物质当中分离得到，具有抗菌，抗病毒，以及抗肿瘤活性，可以增强机体免疫活性。乳铁蛋白能够通过清除铁，增强宿主防御，阻断细胞周期，诱导细胞凋亡，抑制血管生成，调控致癌物代谢酶等机制发挥抗肿瘤作用^[6]。人类乳铁蛋白的N-末端是一段含11个多肽的α-螺旋肽片段(LF11肽)，该片段具有对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的增殖抑制活性。“PFR肽”是根据人类乳铁蛋白LF11肽的结构与活性关系设计合成的小分子抗菌肽，仅仅含有9个氨基酸(LF11-322:PFWRI RIRR)^[7]。PFR肽通过诱导坏死和阻滞细胞周期，细胞内蛋白变化等一系列生理反应，抑制白血病细胞增殖^[8].

自从20世纪60年代以来，阿糖胞苷就一直作为急性髓系白血病最常见的化疗药物^[9-11]。阿糖胞苷是DNA成分的结构类似物，能够代替脱氧胞苷进入DNA，阿糖胞苷在进入体内之后，只有转化为三磷酸阿糖胞苷，才具有抗肿瘤活性，对增殖速度比较快的癌细胞就有杀伤作用。三磷酸阿糖胞苷能够不可逆转的造成DNA的合成停止，从而抑制了白血病细胞的增殖，敏感性高，达到强化抗癌的作用^[12,13]。大剂量的阿糖胞苷治疗比普通剂量远期治疗效果更好，但是对血液，神经系统和器官有毒副作用，而且五年内的生存率并未显著提高^[14,15]。阿糖胞苷的毒副作用和使用剂量呈正相关，也限制了阿糖胞苷的临床使用。

发明内容