[发明专利]由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明提供了一种由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂所构成的共晶复合物在制备抗肿瘤药物的中用途，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种，所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所述的抗肿瘤药物可用于治疗选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、口腔鳞癌与白血病中的一种。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的重大疾病，已有的抗肿瘤药在有效性与/安全性方面均存在诸多不足。

以阿托伐他汀为代表的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物是临床上常用的血脂调节药，近年来该类药物的抗肿瘤活性屡见报告。比如，Ma Q等人报道称(Biomed Res Int.2019Mar 18；2019:3235021.doi:10.1155/2019/3235021.eCollection2019.)阿托伐他汀能通过促进RhoB从而下调PTEN/AKT通路，并进而抑制乳腺癌细胞的增殖。Bai F等有报道称(Aging(Albany NY).2019May28；11(10):3198-3219.)辛伐他汀通过上调miR-140-5p的氧化应激诱导乳腺癌细胞的凋亡。

以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂类药物同样具有一定的抑肿瘤作用，UdelnowA等人报道称(PLoS One.2011；6(5):e20143.doi:10.1371/journal.pone.0020143.Epub2011May 24.)奥美拉唑能抑制胰腺癌细胞的增殖并调节其自噬作用。

药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。

目前现有技术中暂无质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂形成共晶产生协同的抗肿瘤作用的技术教导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明首先提供了一种由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种，所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。

一方面优选的，本发明所述共晶复合物中质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的摩尔比在0.318:1～3.149:1之间。

更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：

奥美拉唑与阿托伐他汀以0.503:1的摩尔比构成的共晶复合物，

奥美拉唑与阿托伐他汀以2.089:1的摩尔比构成的共晶复合物，

艾司美拉唑与阿托伐他汀以0.973:1的摩尔比构成的共晶复合物，