[发明专利]L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种L‑赤型生物蝶呤类化合物的制备方法。其中，L‑赤型生物蝶呤类化合物具有式(I)所示的结构，且式(I)所示的L‑赤型生物蝶呤类化合物主要由式(II)或式(III)所示结构的化合物通过双羟化反应制备而成；该L‑赤型生物蝶呤类化合物制备方法生产效率高、成本低、且绿色环保，适宜工业生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别是涉及L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法。

背景技术

式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物是目前大多数药物的重要中间体，特别是沙丙蝶呤类药物类药物。例如：式(I-2)表示的(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)，其是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶，是一氧化氮合成酶(NOS)最重要的辅酶，其盐酸盐(即二盐酸沙丙蝶呤，结构式为式(I-3))已被很多国家批准用于治疗苯丙酮尿症。

而目前合成二盐酸沙丙蝶呤的主要方法是通过式(I-1)所示的化合物氢化还原获得。

故如何安全、高效获得式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物成了目前研发热点。

目前，存在较多关于L-赤型生物蝶呤类化合物的合成报道。例如：Andrews等人(J.Chem.Soc.1969,928)报道了5-脱氧-L-阿拉伯糖与2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的缩合制备生物蝶呤；但其光学纯度和化学纯度均不足，无法放大。

Welustock J.(US3505329)，Taylor E.C.(J.Am.Chem.Soc.1979,98,2301)报道了光学选择性更高的方法，如下路线所示：

以L-鼠李糖为原料与乙硫醇反应生成的缩硫醛，被氧化成砜后，碱处理脱除一个碳得到5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)。5-脱氧-L-阿拉伯糖再与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)反应生成L-赤型生物蝶呤。经后续的改进(Helv chim acta 1985:1639)，成为目前工业化的路线。方法是将5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)先用苯肼处理然后用乙酸酐处理转化成的相应的乙酰苯腙(G)。然后与TAP环合，其不进行分离而是立即进行氧化得到乙酰化的L-赤型生物碟呤。进一步脱保护得到L-赤型生物碟呤。

然而该工业路线存在重大的缺陷：1)关键中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成，需采用L-鼠李糖与具有浓重臭味的乙硫醇缩合成缩醛，操作复杂，污染严重，目前已不在工业上使用；2)中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖本身不稳定，不能长时间储存，现制备现用；3)5-脱氧-L-阿拉伯糖制备的各步中间体大多是油状物，且均不稳定，因此需要使用粗品从C一路推到L-赤型生物蝶呤，使得该工艺难于控制质量和进行GMP生产；4)采用5-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，选择性差，杂质多，收率低；5)生成的L-赤式生物蝶呤，因其在常用溶剂中溶解度极差，纯化极其困难，其质量直接负面影响后续氢化制备盐酸沙丙蝶呤的质量。

综合目前的技术来看，目前世界范围内L-赤型生物蝶呤类化合物的工艺改进还大都停留在5-脱氧-L-阿拉伯糖制备上，特别是采用其他试剂替代硫醇，以减少气味和污染；对5-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物与TAP缩合上没有显著进展，且原料昂贵、路线长、产率较低，导致生产成本高，安全性能低，无法满足现代药物工业生产的需求。因此，迫切需要开发出一条高效、低成本、绿色环保的适宜工业生产的L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法。

发明内容

基于此，本发明提供一种L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法，该L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法生产效率高、成本低、且绿色环保，适宜工业生产。