[发明专利]一种肿瘤靶向多肽药物偶联物及其制备方法

权利要求书

1.一种肿瘤靶向多肽药物偶联物，其特征在于，由以下部分组成：

(1)肿瘤靶向多肽部分；

(2)连接器部分；

(3)细胞毒性抗肿瘤药物；

所述的肿瘤靶向多肽部分可以特异性识别肿瘤血管或肿瘤相关受体，以实现其肿瘤靶向性；

所述的肿瘤靶向多肽部分为WA1，其氨基酸序列为WNPLLLTRLLPA；所述的连接器部分为6-氨基己酸；所述的细胞毒性抗肿瘤药物为苯丁酸氮芥；所述的肿瘤靶向多肽药物偶联物的结构式为：

该肿瘤靶向多肽药物偶联物对肿瘤细胞具有靶向作用，同时能有效杀伤肿瘤细胞。

2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向多肽药物偶联物的制备方法，其步骤如下：

步骤1、采用Fmoc固相合成策略将Fmoc-Ala-Wang树脂与Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pdf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH按肿瘤靶向肽WA1的氨基酸排列序列依次进行连接，得到Fmoc-WA1-Wang树脂；

步骤2、脱除肿瘤靶向肽N端Fmoc保护基后，与Fmoc-Acp-OH进行连接，得到键合在树脂上的WA1-linker-Fmoc；

步骤3、将得到的WA1-linker-Fmoc，脱去Fmoc保护基，通过化学反应与苯丁酸氮芥进行连接；

步骤4、用裂解试剂将PDC-WA1从树脂上切割下来，用无水乙醚沉淀；经制备型HPLC进行分离纯化、冻干得到产物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：Fmoc-Ala-Wang树脂的键合量为0.237mmol/g，去除Fmoc的试剂为Pip和DMF，其体积比为Pip：DMF＝1：10～1：1；使用多肽偶联剂为DIC和HOAt，缩合反应温度维持在0～30℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的Fmoc-WA1-Wang树脂脱去Fmoc保护基后，与1～5倍摩尔量的DIC、HOAt和Fmoc-Acp-OH进行反应，此反应要求在超声波反应器、微波反应器、多肽合成仪反应器中进行。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的WA1-linker-Fmoc脱去Fmoc保护基后，与1～5倍摩尔量的DIC、HOAt和苯丁酸氮芥，在超声波反应器、微波反应器、多肽合成仪反应器中进行。

6.根据权利要求1所述的肿瘤靶向多肽药物偶联物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为卵巢癌。

7.根据权利要求1所述的肿瘤靶向多肽药物偶联物为活性成分的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括冻干粉针、注射液、片剂、脂质体、纳米制剂。