[发明专利]一种合成洛沙平的方法

说明书

本发明涉及一种合成洛沙平的方法，其步骤为：在反应容器中，加入阿莫沙平、CH₃OH、水、铱络合物催化剂和碱，加热反应数小时后，冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。本发明合成洛沙平通过金属铱催化剂的催化作用下，使用阿莫沙平与甲醇发生反应，一步合成，反应所使用的原料为商品化试剂，反应生成水为副产物，无环境污染，且应使用水作为溶剂，比之先前的合成方法采用有机物作为溶剂，本发明更加环保，反应的原子经济性高。

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种合成洛沙平的方法。

背景技术

洛沙平(Loxapine)化学名：2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓，是一种神经安定剂(neuroleptic)的抗精神病药物。洛沙平能阻断多巴胺D2受体；还可以作用于其他中枢包括：抗胆碱能和α肾上腺素能神经阻断。在治疗精神分裂症的阴性症状、偏执症状以及强迫性神经症方面，该药具有一定的优越性。尽管洛沙平的合成方法已经发展，在原来的报导中，合成方法使用有毒的化学试剂，多步有机反应，使用有机溶剂，原子经济性低，污染环境。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成洛沙平(Loxapine)的方法。

本发明通过下述技术方案实现：合成洛沙平(Loxapine)(式Ⅰ)的方法，包括

通过阿莫沙平(2-氯-11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓)(式II)

在铱络合物催化剂和碱的参与下，在水中与CH₃OH发生烷基化反应生成目标产物的步骤。其反应通式为

本发明合成洛沙平，通过下述具体步骤实现：

在反应容器中，加入阿莫沙平(式II)、CH₃OH、水、铱络合物催化剂和碱，加热反应数小时后，冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。

进一步的，本发明所使用是铱络合物催化剂为水溶性金属-配体双功能铱，优选[(Cp*IrCl)₂(thbpym)][Cl]₂，其结构如下：

进一步的，铱络合物催化剂用量相对于阿莫沙平为0.5mol％。

进一步的，碱为KOH，碱的摩尔量相对于阿莫沙平摩尔量为1equiv.。

进一步的，阿莫沙平与CH₃OH的比例为0.5：0.5mmol/mL。

进一步的，CH₃OH与水的体积比为1:1。

进一步的，反应温度为130℃，反应时间不小于12h。

同现有技术相比，本发明在合成洛沙平通过金属铱催化剂的催化作用下，通过阿莫沙平(式II)与甲醇(式III)发生反应，直接合成。与已有方法相比，反应展现出三个显著的优点：1)本反应使用水作为溶剂，比之先前的合成方法采用有机物作为溶剂，本发明更加环保；2)反应所使用的原料为商品化试剂，醇为环境友好，低毒的化学试剂；3)反应生成水为副产物，无环境污染。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

具体实施方式

展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。

实施例1:

将阿莫沙平(156.9mg,0.5mmol)、[(Cp*IrCl)₂(thbpym)][Cl]₂(2.5mg,0.0025mmol,0.5mol％)、氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、CH₃OH(0.5mL)、H₂O(0.5mL)依次加入到干燥的25mL克氏管中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：67％。¹H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝8.7,2.5 Hz,1H,ArH),7.29(d,J＝2.5 Hz,1H,ArH),7.14(d,J＝8.5 Hz,2H,ArH),7.10–7.05(m,2H,ArH),6.99–6.94(m,1H,ArH),3.53(bs,4H,CH2),2.50(bs,4H,CH2),2.33(s,3H,CH3)；¹³C NMR(125 MHz,CDCl3)δ159.1,158.8,151.7,140.0,132.4,130.1,128.9,127.0,125.7,124.9,124.4,122.6,120.0,54.7,47.2(bs),46.0.。