[发明专利]一种针对药物多峰现象的犬药代动力学模型的创建方法

说明书

本发明涉及一种药物多峰现象的动物药代动力学模型的创建方法。包括以下步骤:选取犬至少6只，雌雄各半，按剂量给药，给药后采集血样，采血时间点保证在第一个峰前至少采集到2个采血点，在每个峰最高值附近至少采集到3个采血点，在最后一个峰后至少需采集3个采血点;采用液相质谱联用仪测定血药浓度；按每只犬5种类型计算其拟合常数（DM），最小值为该只犬的药代标准模型类。本模型可在犬体内建立标准模型，并正确求算该类药物的药代参数，得出合理给药剂量方案，也可用于计算和预测该类药物在犬体内的药物浓度，克服现有药代软件计算多峰现象药物的药代参数偏小引起犬给药剂量过大的缺陷。

技术领域

本发明涉及一种药物多峰现象的动物药代动力学模型的创建方法。

背景技术

新药研究是药物开发的必经阶段，药物经过实验室药理研究和临床前动物研究两个阶段才能进入药物临床研究阶段，最终成为新药。药代动力学参数对实验室药理研究和临床前动物研究中的用药剂量具有重要意义。药物学家根据药代动力学参数按照国家规定得出合理给药剂量方案，明确每次研究动物给药剂量和每给药次数，如给药剂量过高会对动物产生毒副作用，如给药剂量过低则无法产生药效，影响对药物治疗效果及安全性的评价。

现阶段，常采用DAS软件或WinNonlin软件药代动力学模型用于求算药代参数，得出合理给药剂量方案。但是对于某些类的药物（如黄酮类、蒽醌类、多酚类、非甾体类抗炎药）而言，这类药物血药浓度-时间曲线出现多个峰的现象。常用软件求算的药代参数偏小尤其是半衰期偏小，如按照其药代参数设计的用药剂量方案，服药剂量偏大，服药次数偏多，会产生毒副作用，影响在动物药理模型中药物治疗效果及安全性的评价，进而影响药物临床前药理研究及药代动力学研究的结果。

本发明构建了一种针对药物多峰现象的犬药代动力学模型，该模型适用于多峰现象的药物在犬的实验研究及临床前试验，本发明界定了该模型的标准模型，建立标准模型后可正确计算具有多峰现象的药物的犬药代动力学参数，得出合理给药剂量方案，对药物临床前药理研究及药代动力学研究具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种针对药物多峰现象的犬药代动力学模型构建方法及其标准模型。该方法包括以下步骤：

1.本发明设计的针对药物多峰现象的犬药代动力学模型是基于国家标准《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》的要求设计的，选取犬至少6只，雌雄各半，禁食不禁水12-16小时，称重，计算给药量；

2.对每只犬口服给药，给药期间，犬正常饮食饮水，并与给药后0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，3小时，4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，24小时，36小时采集血样，离心取血浆，处理后进液相质谱联用仪进行测定血药浓度数值。

3.色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.1%甲酸水溶液为流动相B；梯度洗脱：0分钟-2分钟-20分钟-25分钟-27分钟-30分钟，流动相A：5%-5%-95%-95%-5%-5%；流速0.3mL/min；质谱检测条件根据常规方法确定。

4.药代标准模型的建立及评判指标：

本发明在犬中存在5种药代标准模型，由于生物体本身的特性，不同犬符合的药代标准模型不同。

类型1：

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