[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤药物中的应用

说明书

本公开属于肾损伤治疗药物技术领域，具体涉及普纳替尼作为急性肾损伤药物的应用。急性肾损伤作为一种急性临床并发症，具有高发病率和高死亡率的特点，目前尚没有有效的治疗药物。本领域有相关研究表明PDCD4在急性肾损伤模型中表达变高，预示着PDCD4在急性肾损伤相关生理机制中发挥着重要作用。本公开研究进一步确认了，PDCD4通过调控Fgr‑Stat3‑Notch1通路加重肾损伤。上述调节机制的明确为急性肾损伤的治疗提供了研究依据。本公开依据上述研究结果，采用Fgr激酶抑制剂——普纳替尼对急性肾损伤进行治疗，所述药物显著对肾缺血再灌注造成的损伤具有保护作用，显示药物干预Fgr可预防及治疗急性肾损伤。

技术领域

本公开属于急性肾损伤治疗药物技术领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤药物的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

急性肾损伤(Acute Kidney Injury，AKI)起病急、进展快，是一种严重的临床并发症，也是引起慢性肾衰的重要原因，严重者可发展成尿毒症等系统性并发症，具有高发病率和高死亡率的特点。临床上通常是由缺血/再灌注损伤(IRI)、脓毒症或化疗药物等引起，尽管目前对AKI的病理生理学机制研究取得了重大进展，但目前尚无有效治疗或预防AKI的药物，仅限于对症治疗，对肾功能的改善有限。

目前用于预防和治疗AKI的药物较少。在AKI的预防中，临床常用乙酰半胱氨酸预防造影剂引发的AKI以及在围手术期注射碳酸氢钠预防心脏手术引发的AKI，但上述措施的预防作用目前并不确定。在治疗AKI时，目前临床上治疗原则包括去除病因、维持内环境稳定、营养支持、处理并发症和血液净化治疗等。这些措施通过及时补充体液恢复血液循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除此之外，还包括接受肾脏替代治疗/ 透析。在这些治疗方案中，如利尿剂的应用，在AKI的治疗中疗效并不明确；血管扩张剂非诺多泮(Fenoldopam)，仅在特定人群有效；利钠尿肽在大手术引起的AKI中可能有效，但其他情况效果不佳。因此，目前并没有广谱有效的预防治疗AKI的药物。针对这一现状，确定参与急性肾损伤的共同关键信号通路，对于AKI的预防和治疗具有重要意义。现有研究表明，AKI后肾脏PDCD4表达水平显著升高，提示其在AKI的病理生理过程中发挥重要作用，但其确切的调节机制并不明确。

发明内容

为了明确急性肾损伤的机制，提供确切有效的急性肾损伤治疗药物，本公开通过PDCD4敲基因鼠进行研究，结果表明PDCD4缺失通过阻断细胞死亡和炎症反应，显著改善AKI后肾功能障碍和组织损害。现有技术中有研究报道急性肾损伤与PDCD4的表达存在关联，本公开通过芯片及体内外研究进一步发现， PDCD4通过调控Fgr-Notch1通路，加重急性肾损伤，阻断该通路上的分子有望改善肾脏损伤。进一步，本公开应用腺相关病毒AAV9介导过表达Fgr明显对抗 PDCD4缺失对AKI的保护作用；体内用siRNA抑制Fgr的表达在WT小鼠可以明显减轻AKI引起的肾脏损伤，而在PDCD4敲基因小鼠这一保护作用并未进一步加强，提示PDCD4是通过Fgr这一关键分子在急性肾损伤中发挥重要作用。上述研究结果启示，Fgr是PDCD4引起AKI的关键分子，基因或酪氨酸抑制药物干预有望发展成为预防和治疗AKI的药物。

针对上述研究结果，本公开提供以下技术方案：

本公开第一方面，提供PDCD4、PDCD4促进剂作为Fgr激动剂的应用，或 PDCD4抑制剂作为Fgr抑制剂的应用。

本公开第二方面，提供酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用。

优选的，所述酪氨酸为Src；进一步的，所述酪氨酸为Fgr。

优选的，所述急性肾损伤治疗药物为Notch1抑制剂或Stat3抑制剂。