[发明专利]吡唑化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明涉及吡唑化合物及其药物组合物和应用，所述吡唑化合物具有式(I)所示结构。这类化合物可用于抑制IRAK家族激酶，也可用于治疗由IRAK家族激酶引起的疾病，例如自身免疫性疾病，炎症疾病和癌症。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法以及这类化合物或药物组合物在制备用于治疗由IRAK家族激酶引起的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一类吡唑化合物及其药学上可接受的盐，含有这类化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

IRAK蛋白质家族由四个成员组成：IRAK1，IRAK2，IRAK3，和IRAK4。IRAK1和IRAK4是有活性的丝氨酸/苏氨酸激酶，是白细胞介素受体-1(IL-1R)和Toll样受体(TLR)信号传导通路下游的关键信号传导因子，在先天免疫中起重要的作用，而IRAK2和IRAK3是假激酶。IRAK1和IRAK4与血癌有牵连。在某些B细胞淋巴瘤，TLR/IRAK通路的活化通常与MYD88^L265P功能获得型突变同时发生。这一机理在瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症(WM)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，和原发性渗出性淋巴瘤中发生(1-4)。IRAK1的浓度在部分头颈部鳞状细胞癌，肝癌，和三阴性乳腺癌中也有升高(5-7)。在小鼠肝癌模型中，IRAK1/4抑制剂能够抑制HCC肿瘤的生长，与sorafenib联合用药时对肿瘤的抑制起到协同的作用(7)。MYD88/IRAK信号转导在T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞的生存起到了不可缺少的作用(8-9)。IRAK1的活化与过量表达在骨髓增生异常综合征(MDS)中有负面预后影响(8,10)。IRAK1在急性髓系白血病(AML)中有过量表达(11)。研究证明，IRAK1/4的抑制能减少混合谱系白血病重排白血病细胞的增长(12)。这些研究充分证明，IRAK1和IRAK4是治疗癌症的靶标。

IRAK1和IRAK4也是治疗自身免疫性疾病的靶标。IRAK4删除或者表达没有激酶活性的IRAK4的基因修饰小鼠对TLR刺激(例如LPS诱导的TNFα和IL6的产生)有受损的免疫反应(13)。这些小鼠对实验诱导的关节炎(14)，动脉粥样硬化(15)，和MOG-诱导的脑脊髓炎有抵抗作用(16)。IRAK4激酶没有活性的小鼠对老年痴呆症疾病的发展有抵抗作用(17)。IRAK4小分子抑制剂在体内和体外显示能抑制TLR-诱导的炎症信号传导(18-19)。IRAK4抑制剂的服用在尿酸诱导的腹膜炎模型中能够减少痛风样的炎症(19)，在狼疮小鼠模型中能够减轻疾病(20)。

本发明提供一种新型结构的IRAK抑制剂，此类抑制剂能抑制IRAK4激酶活性，可用于治疗自身免疫性疾病，炎症疾病和癌症。

引用文献

1.Jimenez,C.et al.,Leukemia,2013,27,1722-1728.

2.Yang,G.et al.,Blood,2013,122,1222-1232.

3.Ngo,V.N.et al.,Nature,2011,470,115-119.

4.Yang,D.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2014,111,E4762-4768.

5.Wee,Z.N.et al.,Nat.Commun.2015,6,8746.

6.Adams,A.K.et al.,Oncotarget,2015,6,43395-43407.

7.Cheng,B.Y.et al.,Cancer Res.2018,78,2332-2342.

8.Li,Z.et al.,J.Clin.Invest.2015,125,1081-1097.