[发明专利]OGDH抑制物在治疗病毒感染性疾病中的应用

说明书

本公开涉及α‑酮戊二酸脱氢酶(α‑ketoglutarate dehydrogenase，OGDH)的抑制物在治疗病毒感染性疾病中的应用。具体而言，本公开涉及针对OGDH抑制物在制备用于治疗病毒感染性疾病和/或与病毒感染相关的疾病和/或征状的产品中的用途，及其相应的药物组合物或药盒。本公开可用于抑制和治疗病毒感染，尤其可用于天然免疫功能异常对象，具有广泛的应用前景。

技术领域

本公开属于生物技术和医学领域。具体而言，本公开涉及α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutarate dehydrogenase，OGDH)的抑制物在治疗病毒感染性疾病中的应用。

背景技术

病毒感染会引起多种疾病并威胁人类健康。研究病毒-宿主互作的机制有助于深入了解毒感染过程及其调控分子机理，并为预防与治疗病毒感染性疾病提供新的药物靶点。

天然免疫受体可以通过识别感染宿主细胞的病毒来活化下游信号通路中的激酶TBK1与转录因子IRF3等，由此诱导机体产生干扰素(Interferon，IFN)并激活抗病毒效应基因的表达以抵抗与清除病毒(Schneider WM等,Annual review of immunology,2014,32:513-545)。

尽管干扰素已被应用于临床上一些病毒感染性疾病的治疗，但该治疗策略存在一定的弊端。例如，干扰素治疗仅对特定类型的病毒感染性疾病有效，其有效率有待提高，也会因出现干扰素抗性而影响治疗效果。同时，干扰素治疗应用也会产生流感样综合征、脱发等副作用。此外，干扰素能够诱导自身免疫性疾病与炎症的发生(Kretschmer S等，CurrOpin Immunol,2017,49:96-102)。

因此，研究宿主如何通过天然免疫/干扰素应答之外的方式来影响病毒感染，并寻找经典抗病毒机制之外的调控因子，是当前面临的关键科学问题，对于临床治疗病毒感染性疾病有重要意义。

细胞代谢能够参与调控病毒与宿主互作等生物学过程。当识别或感应到入侵的病毒后，宿主细胞能够积极地重塑自身的代谢状态以产生病毒存活所必需的物质来促进病毒感染，或者通过抑制病毒复制以实现对病毒的清除。这一过程可能依赖或不依赖于激活抗病毒天然免疫应答(Phan AT等,Immunity,2017,46(5):714-729；Olive AJ等,Nat RevMicrobiol,2016,14(4):221-234)。例如，病毒感染所诱导产生的lncRNA-ACOD1可以通过直接与代谢酶谷草转氨酶2(Glutamic-oxaloacetic transaminase 2，GOT2)结合并促进其酶活性来增强病毒复制所需的天冬氨酸(Aspartate)与α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)产生，从而促进病毒感染(Wang P等,Science,2017,358(6366):1051-1055)。

另一方面，病毒也可以通过调节宿主细胞的代谢途径来完成其生命周期，帮助病毒逃逸免疫系统的监视，并创造一个有利的细胞环境来保证病毒持续不断的感染。例如，腺病毒感染可以改变细胞的代谢途径，诱导Warburg样的代谢途径转化为有氧糖酵解(Aerobic glycolysis)，以此合成一些病毒复制所需的核苷酸与蛋白质(Thai M等,Cellmetabolism,2014,19(4):694-701)。

宿主细胞如何通过调节代谢重塑过程，尤其是通过不依赖于免疫应答的方式来建立对病毒感染的耐受与抵抗状态，仍然存在很多未知问题。此外，参与调控病毒感染与复制的新型代谢酶也需要更多的研究以进行鉴定和相关机制探索。