[发明专利]氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷‑3‑羧酸的制备方法，涉及医药化工技术领域。用于制备氮杂环丁烷‑3‑羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法包括：将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；将氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；其中，氮杂环化合物选自1‑二苯甲基‑3‑氮杂环丁酮、1‑苄基氮杂环丁烷‑3‑酮、1‑Boc氮杂环丁烷‑3‑酮和1‑乙酰基氮杂啶‑3‑酮中的至少一种。氮杂环丁烷‑3‑羧酸的制备方法是将氮杂环羧酸中间体进行氢解，生产周期短、制备过程安全可靠，生产成本低，纯度大于98％，收率可以达到82.8％。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，且特别涉及氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法。

背景技术

多发性硬化症是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病，由于炎症和组织损失原因，大脑、视神经和脊髓的正常运作遭到免疫系统的破坏。发病时，病人的免疫系统会异常攻击大脑、脊髓和视神经等神经细胞的髓鞘——它们包裹神经细胞起绝缘和支撑作用。这种神经组织病变引起的炎症和随后的组织损害可能会导致一系列的症状，包括肌肉无力、疲劳、视觉问题，并最终可能导致残疾。目前，全世界范围约有250万患者，大多数多发性硬化症患者经历首次症状约在20和40岁之间，使得该病成为青壮年人群中因非外伤致残的主要原因之一。

辛波莫德是Novartis开发用于持续延缓继发性多发性硬化症(SPMS)患者的药物。Siponimod于2019年3月26日被美国FDA批准上市，而氮杂环丁烷-3-羧酸是辛波莫德(Siponimod)的重要中间体。

目前，文献公开的氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法最早来自专利US20100249399中的制备方法，其合成路线为：

该合成路线中由1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为起始原料通过4步反应得到氮杂环丁烷-3-羧酸，合成过程中采用了剧毒试剂氰化钠，大大增加了生产过程中的危险性，导致操作困难，不利于常规生产。

与US20100249399相似，现有技术中用于合成氮杂环丁烷-3-羧酸的工艺均存在合成路线长、合成成本高的问题，部分方法还存在危险系数大的问题。鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，旨在缩短氮杂环丁烷-3-羧酸制备的反应路线，降低反应的危险性，适于工业化生产。

本发明的另一目的在于提供一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，其工艺路线短、制备成本低、操作安全。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提出了一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，包括如下步骤：

将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合在0-10℃的条件下进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；

将氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；

其中，氮杂环化合物选自1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮和1-乙酰基氮杂啶-3-酮中的至少一种；优选为1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮；

优选地，Wittig反应试剂包括甲氧基甲基三苯基氯化膦和甲基三苯基溴化膦中的至少一种。

本发明还提出一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

采用上述制备方法制备氮杂环羧酸中间体；

将氮杂环羧酸中间体进行氢解。