[发明专利]一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法

说明书

本发明提供一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法，该方法包括采用高效液相色谱法检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中的非对映异构体杂质(杂质I)的步骤，其中，所述高效液相色谱中使用的洗脱剂为由A液和B液组成的体系，所述A液为离子对试剂缓冲液，所述B液为乙腈，洗脱方式为等度洗脱。本发明的方法色谱柱耐受性好、使用寿命长，检测结果的重现性好，且可选色谱柱类型多，降低了方法应用成本。采用本发明的方法得到的测定结果准确，并能同时适用于检测富马酸福莫特罗原料药及其相关制剂中非对映异构体杂质的含量。

技术领域

本发明涉及药物检测技术领域，具体涉及一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法。

背景技术

富马酸福莫特罗(Formoterol Fumarate)，是由日本山之内制药株式会社开发的β2-肾上腺素受体激动剂，用于治疗支气管哮喘，急性支气管炎或喘息性支气管炎等气道阻塞性肺病，化学名：(±)-N-[2-羟基-5-[(1RS)-羟基-2[[(1RS)-2-(4-甲氧基苄基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物，是福莫特罗(Formoterol)的可药用盐，结构如式(1)所示：

目前，中国哮喘防治指南、美国胸科协会(ATS)以及欧洲呼吸协会(ERS)已经把富马酸福莫特罗列为作为控制哮喘的支气管舒张剂的首选长效β2受体激动剂。已上市的富马酸福莫特罗剂型主要为片剂和吸入剂两种，例如：由阿斯利康公司(AstraZeneca)生产的富马酸福莫特罗粉雾剂，2004年获批进口中国，商品名“奥克斯都保”，已经成为常用有效的哮喘缓解控制药物。

由于福莫特罗分子有两个手性中心，共4种光学构型，其中，作为富马酸福莫特罗药用活性成分的为R,R与S,S构型的一对外消旋体；R,S与S,R构型的两个光学异构体为富马酸福莫特罗的非对映异构体杂质I，国内外药典对富马酸福莫特罗非对映异构体杂质I的限度有很高的要求，例如：欧洲药典EP9.7、中国药典2015版、美国药典USP41均要求富马酸福莫特罗杂质I最大为0.3％。因此，富马酸福莫特罗中非对映异构体杂质的检测是富马酸福莫特罗及其相关制剂的质量研究中关键性项目之一。

在现有技术中，由于高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法具有简便、灵敏、快速、准确和重现性好等特点，已将其广泛的用于富马酸福莫特罗的含量测定和质量控制，国内外药典均收载了富马酸福莫特罗非对映异构体检测方法，例如：中国药典2015年版收载的富马酸福莫特罗原料药中非对映异构体检测方法，其采用高效液相色谱法、十八烷基键合聚乙烯醇为固定相，以磷酸盐缓冲液(用5mol/L的氢氧化钾或者磷酸调节pH至12.0±0.1)和乙腈体积比＝88：12为流动相，柱温30℃，检测波长225nm，且美国药典41版和欧洲药典9.7也均采用该方法对富马酸福莫特罗非对映异构体进行检测。

然而，上述方法在实际运用中存在以下不足：1)以十八烷基键合聚乙烯醇为固定相的色谱柱在该方法中耐受性差，使用寿命短；2)由于十八烷基键合聚乙烯醇为固定相的色谱柱在该方法中耐受性差，导致在色谱柱长时间使用后，检测结果的重现性差；3)目前，以碳十八聚乙烯醇为固定相的色谱柱，其生产厂家只有日本昭和电工株式会社，价格昂贵，可替代产品稀缺，企业使用成本高，制约行业的发展。

因此，在现有技术公开的富马酸福莫特罗非对映异构体检测方法中，存在色谱柱使用寿命短，检测结果重现性差，方法应用成本高的缺陷。另外，本领域缺少可检测富马酸福莫特罗相关制剂中非对映异构体的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中非对映异构体杂质的方法。本发明采用高效液相色谱法，采用离子对试剂缓冲液-有机相进行等度洗脱，色谱柱耐受性好、使用寿命长，检测结果准确、重现性好，且可选色谱柱类型多，降低了方法应用成本。采用本发明的方法得到的测定结果准确，并能同时适用于检测富马酸福莫特罗原料药及其相关制剂中非对映异构体杂质的含量。