[发明专利]一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法

说明书

本发明公开了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，包括以下步骤：将化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至20‑65℃，搅拌1‑3h后反应结束，然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到化合物I的盐。其制备工艺简单，降低生产成本，避免使用大量溶剂，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及了药物中间体领域，具体的是噁拉戈利关键中间体(R)-3-(2-氨基-2-苯 乙基)-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮的成盐纯化制备方法。

背景技术

噁拉戈利是一种口服的促性腺激素释放激素受体拮抗剂，在子宫内膜异位症、子宫肌瘤 重度出血方面均显示出较好的治疗效果及良好的安全性。该适应症发病率高，目前尚无有效 治疗手段，开发本品具有很好的市场前景。

噁拉戈利钠的结构式如下：

(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基苯基]甲基]-6- 甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的结构式如下：

化合物I是噁拉戈利在制备工艺中关键中间体，该化合物熔点较低，常温下易被氧化， 在大多数有机溶剂中均有良好的溶解性。因此，在分离和存储过程中有很大的困难。

药物中间体成盐在提高化合物的熔点、性状、稳定性以及在有机溶剂中的溶解度等方面 具有显著的作用。

此外，由于化合物I在成盐前纯度仅为80～90％，其中有些杂质不能通过结晶除去，目 前文献报道的方法大多采用柱层析进行分离，过程复杂，使用溶剂较多，不利于工业化生产。 而通过化合物I与酸成盐，得到化合物I盐的纯度均大于96％，这对噁拉戈利整个工艺的质 量控制有着极其重要的作用。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方 法，其能够得到纯度较高的化合物I盐。

为实现上述目的，本申请实施例公开了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，包括：将 化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至55-65℃，搅拌1-3h后反应结束， 然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进 行清洗，干燥得到化合物I的盐。

优选的，所述溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚。

优选的，所述酸为二元酸。

优选的，所述化合物I与酸的摩尔比为1：(0.4-0.6)。

优选的，所述化合物I与溶剂的质量体积比为1：(10-20)。

本发明的有益效果如下：

1、成盐便于得到纯度较高的化合物I。

2、制备工艺简单，降低生产成本，避免使用大量溶剂，适合量产。

3、易于化合物I的质量控制。

4、化合物I成盐，能够提高中间体的稳定性。

为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详 细说明如下。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅 仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。