[发明专利]一种恩曲他滨的合成方法

说明书

本发明提供一种恩曲他滨的合成方法，该合成方法以廉价易得的二卤乙酸为原料，与L‑薄荷醇缩合后，经水解得到乙醛酸薄荷酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，还原，与水杨酸成盐得到恩曲他滨水杨酸盐，最后重结晶得到光学纯的恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且本发明中各原料反应选择性好，利用率高，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的合成方法。

背景技术

恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂，于2003年7月2日经美国FDA批准上市。临床实验结果表明其对HIV感染者和乙型肝炎HBV有显著的病毒抑制作用。其化学名称为：(2R，5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮。化学结构式如下：

目前对于恩曲他滨的合成方法较多，但在合成过程中普遍存在以下问题：合成工艺复杂，反应的选择性差，产品收率较低，其纯度达不到药用标准；反应条件苛刻，原料利用率低，原料价格昂贵，使其合成成本高；所用的试剂对人体有害，且会造成环境污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的合成方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、收率低、工艺复杂、易造成环境污染的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种恩曲他滨的合成方法，包括以下步骤：

1)在催化剂和溶剂的条件下，L-薄荷醇与二卤乙酸进行酯化反应，得到二卤乙酸薄荷酯；

2)在催化剂的条件下，所述二卤乙酸薄荷酯水解，得到乙醛酸薄荷酯；

3)在溶剂的条件下，所述乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯经卤化，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

5)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯；

6)在溶剂的条件下，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯经还原后，与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐；

7)在催化剂和溶剂的的条件下，所述恩曲他滨水杨酸盐经重结晶，分离出恩曲他滨。

可选地，所述步骤1)中所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)∶(0.81-2.1)；所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤1)中所述酯化反应的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为80-130℃，反应时间为5-12h。

可选地，所述步骤2)中所述二卤乙酸薄荷酯：所述催化剂：所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛酸薄荷酯和所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1∶(0.5-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为50-100℃，缩合时间为1-4h。