[发明专利]一种索菲布韦中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种索非布韦中间体及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以N4‑苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂的作用下与苯甲酸酐进行化学反应，制备式(I)所示的中间体。本发明提及的中间体在制备索菲布韦的过程中，具有良好稳定性，可以精制提纯，进而可以提高索非布韦中间体SFB‑10的收率，提升索非布韦整体反应收率，适合工业化生产。本发明的制备方法具体如下所示：

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗丙肝病毒药物索菲布韦中间体及其制备方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。是FDA批准的2013年最为重磅的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。

现有的技术中，常用N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，与六甲基二硅氮烷反应，得到N-(2-三甲基硅氧基-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺，但该产物在空气中容易和水反应，分解为N4-苯甲酰胞嘧啶，同时，该产品不能通过检测方法准确的检测其纯度，因此导致生产中对该步骤无法监控，造成生产的不稳定性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种索非布韦中间体，该中间体在空气中不会分解，容易得到较纯的中间体，在制备索菲布韦的过程中，具有良好的稳定性，使得索非布韦整体反应收率提高，适合工业化生产。

本发明的另一目的是提供一种上述索非布韦中间体的制备方法。

本发明的第三个目的是将上述中间体用于制备抗丙肝病毒药物索菲布韦。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的式(I)所示的索菲布韦中间体，其结构式如下所示：

其中，Bz是苯甲酰基缩写，式(I)所示的索菲布韦中间体的详细结构如下所示：

式(I)所示的中间体的名称为：苯甲酸-4-苯甲酰氨基-1，2二氢嘧啶-2-基酯。

本发明提及的索菲布韦中间体的制备方法，以N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂的作用下与苯甲酸酐进行化学反应，制备式(I)所示的中间体，具体如下所示：

在一种优选方案中，本发明在制备索菲布韦中间体时，以N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂的作用下与苯甲酸酐在0～50℃进行化学反应，制备式(I)所示的中间体。在不影响本发明效果的情况下，进行化学反应的温度优选为0～20℃，进一步优选为0～10℃，特别优选为0～5℃。