[发明专利]一种用于抗体药物偶联物的药物毒素PNU-159682的制备方法及其中间体

说明书

本发明提供一种用于制备抗体偶联药物的药物毒素PNU‑159682(吗啉基蒽环衍生物)的方法及该制备方法中涉及的中间体。本发明的制备方法通过引入保护基团和改用容易放大的试剂从而提高了工艺的稳定性、实用性和可放大性；本发明的制备方法降低了放大生产时的危险性和操作难度；制备生产操作简便。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种(吗啉基蒽环衍生物的方法)用于抗体药物偶联物的药物毒素PNU-159682的制备方法及其中间体。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。本发明涉及的抗体药物毒素分子结构如下所示。

目前文献报道的PNU-159682合成方法见WO2012/73217,2012,A1。该合成方法以Nemorubicin(奈莫柔比星)在没有保护基的情况下进行氧化和关环，氧化剂采用制备繁琐且易爆炸的氧化剂DMDO(过氧丙酮)，关环试剂选择的是三氯三嗪，关环产率低且不易纯化。

发明内容

现有技术中，存在伯醇被氧化的副反应发生，在放大生产时，导致目标产率低等诸多缺点，针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种新颖的合成方法及该合成方法各步骤中涉及的中间体化合物。

本发明的上述目的采用以下技术方案来实现。

将结构式为的化合物溶解在溶剂X中，在试剂Y作用下，用保护基R进行取代，得到结构式为的中间体化合物，

其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基 Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；

溶剂X选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选为 N,N-二甲基甲酰胺；

反应试剂Y可选为4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、三甲胺、三乙胺和二异丙基二胺中的一种或多种，优选为咪唑；