[发明专利]还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法

权利要求书

1.一种还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，包括以下步骤：

（1）在聚乙二醇引发剂存在下，使二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体开环共聚合得到两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯；然后两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；所述R2基团选自以下基团中的一种：

；

（2）在官能化聚乙二醇引发剂存在下，使二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体开环共聚合得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯采用溶剂置换法制备得到末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束，接着将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束与靶向分子进行加成反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；最后末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；所述R2基团选自以下基团中的一种：

；

（3）将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到还原响应的带有靶向分子的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束；

所述两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药聚合物的化学结构式如下：

其中，R2选自以下基团中的一种：

；

所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：

其中，R1选自以下基团中的一种：

；

R2选自以下基团中的一种：

；

所述n为68～454，x为5～14.2，y为20～80；

R为靶向分子，选自cRGD、半乳糖或者叶酸。

2.根据权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，其特征在于：所述还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束中，末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的质量百分数大于0小于等于60%；所述缓冲液为磷酸缓冲液；所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的粒径为30～150纳米；所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束中，美登素的载药量为2～60wt.%。

3.根据权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，其特征在于：

步骤（1）具体为，在氮气环境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和聚乙二醇溶解在第一溶剂中，然后加入第一催化剂，于密闭反应器中，进行开环共聚合反应，得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮气环境中，将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第二溶剂中，加入第二催化剂，在密封反应器中，进行巯基-二硫交换反应，然后透析得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；

步骤（2）具体为，在氮气环境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和官能化聚乙二醇溶解在第三溶剂中，并向其中加入第三催化剂，于密闭反应器中，进行开环共聚合反应，得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮气环境中，将靶向分子加入末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯胶束水溶液中进行加成反应，然后透析、干燥得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后在氮气环境中，将末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第四溶剂中，加入第四催化剂，在密封反应器中，进行巯基-二硫交换反应，然后透析得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；

步骤（3）具体为，将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药与末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药分别溶解于第五溶剂中，混合后滴加缓冲液，然后透析得到还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。

4.根据权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，其特征在于：

步骤（1）中，第一催化剂为双（双三甲基硅基）胺锌；第一溶剂为二氯甲烷；开环共聚合反应的温度为40℃，时间为24 h；第二催化剂为冰醋酸；第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；巯基-二硫交换反应的温度为40℃，时间为48 h；

步骤（2）中，第三催化剂为双（双三甲基硅基）胺锌；第三溶剂为二氯甲烷；开环共聚合反应温度为40℃，时间为24 h；加成反应的温度为35℃，时间为24h；第四催化剂为冰醋酸；第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；巯基-二硫交换反应的温度为40℃，时间为48h；所述靶向分子为cRGD、半乳糖或者叶酸；所述官能化聚乙二醇的化学结构式为：

其中，R1选自以下基团中的一种：

步骤（3）中，第五溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药占胶束质量的0～60%，不包括0；所述缓冲液为磷酸缓冲液。