[发明专利]利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗

说明书

包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin‑1干扰药物或能够在体内表达netrin‑1干扰药物的载体的药物组合物。所述化疗药物选自能够在癌细胞中诱导netrin‑1过表达的那些化疗药物。组合物与协同抗癌作用相关。

本申请是申请日为2013年9月12日、申请号为201380051861.6、发明名称为“利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗癌症的新型组合的组合物和方法。

背景技术

最近提出netrin-1(最初发现作为轴突导航因子(1)的可溶性蛋白质)通过调节细胞凋亡在癌症进展中起着至关重要的作用(2,3)。实际上，netrin-1受体DCC和UNC5H-即UNC5H1、UNC5H2、UNC5H3和UNC5H4(也称为UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D)-属于所谓的依赖性受体家族(4)(5)(6)。这些依赖性受体因其诱导细胞死亡(当从其配体释放时)的能力而产生依赖于它们各自配体的细胞状态(7)，并因此可表现为肿瘤抑制因子，因为它们消除可在配体不可用的背景中产生的肿瘤细胞(2，8)。在这一点上，具有针对其促细胞凋亡活性被灭活的DCC受体的小鼠发生自发性结直肠癌，并且更易于发生肠肿瘤进展(9)。类似地，小鼠中UNC5H3/C在胃肠道中的失活与肠肿瘤进展相关(10)。

因此，根据依赖性受体模型，侵袭性人肿瘤的进展应当需要该死亡途径的失活。存在至少三种方式来实现该生存优势：netrin-1受体的表达的丧失，如在人结直肠癌中针对DCC和/或UNC5H详尽描述的(10-13)；丧失通过DCC或UNC5H诱导的下游死亡信号转导；获得配体的自分泌或旁分泌表达。有趣地，已显示netrin-1在相当大部分的转移性乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌中、在与结直肠癌相关的炎症中和在成神经细胞瘤中被上调(14-19)。在体外和在癌症的小鼠或鸡模型中的概念证明研究已显示，通过netrin-1 siRNA或干扰netrin-1受体相互作用导致的netrin-1的沉默与肿瘤细胞死亡和与肿瘤生长和转移瘤的抑制相关(14-18)。这些后来的研究提出，破坏netrin-1对其受体的结合可代表大部分癌症中的高效抗癌策略，在所述癌症中netrin-1以自分泌或旁分泌的方式表达。早期药物开发集中在模拟与netrin-1相互作用的受体的生物试剂-生物制剂上(20)。