[发明专利]一种高纯度盐酸西那卡塞的合成方法

说明书

本发明涉及一种高纯度盐酸西那卡塞的合成方法，所述盐酸西那卡塞是通过式IV所示的酰胺，在还原剂与催化剂以及溶剂中进行还原反应，水解，而后进行盐酸成盐而得到，所述还原剂于反应温度下在所用溶剂中的溶解度不大于2.0克每100毫升，其合成方程如下：本发明的优点在于：本发明高纯度盐酸西那卡塞的合成方法，通过选择合理的还原剂与溶剂的组合，将所选用的还原剂在所用溶剂中的溶解度控制不大于2.0克每100毫升，反应后得到高纯度的盐酸西那卡塞，可以将产物中式II与式III所示的杂质含量大大减少，甚至于不能检出。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种高纯度盐酸西那卡塞的合成方法。

背景技术

盐酸西那卡塞，其结构式为式I所示，为一种拟钙剂，于2004年被美国FDA批准在美国上市，2016年在中国上市，用于治疗肾病偷袭患者的继发性甲状旁腺功能亢进和甲状腺癌所致的高钙血症。

有多种方法可以合成盐酸西那卡塞，下面对这些方法进行一一说明。

1.1合成路线一

参照文献：Organic Process ResearchDevelopment，2011,15,455-461

该合成路线各步收率尚可，且所用溶剂很少。但主要缺点在于：

1)原料3-(间三氟甲基苯基)溴丙烷不易得，且其为基因毒性杂质，需要在产物中严格控制其含量。

2)后处理过程中作为保护基的苯甲醛副产物难除去。

1.2合成路线二

参照文献：Organic Process ResearchDevelopment，2012,16,1566-1568

这条路线收率它的主要缺点在于

1)在工业上现做格式试剂有比较大的危险

2)最后一步用钯碳进行氢化，易在最终产物中带来比较大的钯含量，需要有额外的重结晶或是除钯的步骤来确保金属钯的含量不超标。

3)在第一步与1，3-二氯丙烯反应中有可能会进行两次烷基化生成双烷基化化合物，难以除去。

1.3合成路线三

参考文献CN 103450027 A，采用萘乙胺与3-(三氟甲基苯基)丙醇甲磺酸酯为原料，进行缩合反应，一步就可以得到所需的西那卡塞游离碱，然后在MTBE溶剂中成盐。

该路线的主要缺点在于：

1)3-(三氟甲基苯基)丙醇甲磺酸酯不易得到，且该原料为基因毒性杂质，在产物中需要严格控制。

2)胺的烷基化很难控制在一取代阶段，容易形成萘乙胺的二取代产物，给产物分离带来困难。

1.4合成路线四

参考文献：Tetrahedron Letters，2008,49,13-15

这条路线最大的问题在于会在合成过程中产生大量的式II与式III所示的杂质，在产物中难以除去。

1.5合成路线五

参考文献：EP2327684

该路线各原料均容易得到，但是三乙酰氧基硼氢化钠用量太大，且原料3-(3-三氟甲基苯基)丙醛价格较贵，经济性不好。