[发明专利]一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途。本发明具体公开了一种如式(I)所示稠环三氮唑类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及其在药学上的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途。

背景技术

受体酪氨酸激酶的异常表达激活或基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭转移和耐药性产生等各个环节均发挥关键作用，以成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(FGFR)是酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭，促进血管生成并促进肿瘤恶化。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。因此，FGFRs被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。

最近，来自美国基因泰克公司的研究人员发现精准地靶向FGFR4蛋白能够抑制肝细胞癌的生长，为肝细胞治疗药物的开发提供了一种全新的思路。迄今发现的20多种成纤维生长因子(FGF)中仅有FGF19能与FGFR4特异性结合。FGF19是FGFR4的配体，负责调节肝脏正常胆汁分泌和肝细胞增殖，其过表达或过度激活能够促进肝细胞增殖,诱导肝癌形成。这已在转基因小鼠中证实，敲除FGFR4基因可阻断肝细胞癌的生成。同时，临床发现多种癌症如肝细胞癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等恶性肿瘤的发生中均伴随着肿瘤组织的FGFR基因的过表达和过度激活。因此，特异性靶向成纤维细胞生长因子受体FGFR很可能成为多种肿瘤治疗的新策略，近年来引起各大制药公司的广泛关注。但是，现有FGFR抑制剂类化合物如BGJ398、AZD4547、AP24534、BLU9931等普遍存在或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题，导致FGFR抑制剂类化合物的临床应用受阻。因此，发现和寻找FGFR高选择性、高活性、高成药性的新型化合物成为当前一大热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的FGFR抑制剂类化合物结构单一、或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题，而提供了一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途。本发明的稠环三氮唑类化合物是一种新型的特异性FGFR激酶不可逆抑制剂，靶点选择性好，可用于治疗肿瘤。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中，

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、酰基、或磺酰基；优选自氢、卤素、烷基、或烷氧基；

R₅选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、氨基、或羟基；优选自氢、卤素、或烷基；

Y为N，Z为CR₆，或者，Y为CR₆，Z为N；

R₆选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或亚烷基-NR_6-1R_6-2；优选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆杂环烷基、或亚烷基-NR_6-1R_6-2；R_6-1和R_6-2独立地为氢或C₁-C₆烷基；