[发明专利]一种4;4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法

说明书

本发明一种4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯的合成方法，包括以下步骤：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II 1‑苄基‑4,4‑二氟哌啶；第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4‑二氟哌啶；第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯。本发明提供的4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯的合成方法，以价格便宜的苄基哌啶酮为原料，经脱氧氟化、脱氨基保护基、氯甲酰化得到目标产物，原料价廉易得，原子经济性好，总收率高，反应简单，后处理简便，可操作性强，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药、化工技术领域，具体涉及一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法。

背景技术

4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯是医药和化工领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物和化工中间体中，可进一步与醇、胺类化合物反应制备含氟类的酯、酰胺。目前，化合物4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法较少，基本都是以叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，经脱氧氟化、酸脱保护接着用碳酰氯进行氯甲酰基化反应。上述方法中，叔丁氧羰基哌啶酮在脱氧氟化和后处理过程中原料和产物都不稳定，有脱叔丁氧羰基的副产物生成，给后处理造成困难，反应收率低；酸脱保护过程中会用到大量的酸，对环境造成很大压力，在最后一步还用到了剧毒的碳酰氯，对人和环境都有很大危害。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：

具体为：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂进行脱氧氟化得到化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶；

第二步：化合物II脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；

第三步：化合物III与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯；

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进一步的，通过以下步骤制备4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯：

第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II1-苄基-4,4-二氟哌啶；

第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；

第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯。

进一步的，第一步中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，反应温度为-5℃-25℃，所述化合物I与氟试剂的摩尔比为1:1-3，所述氟试剂为BAST、DAST中的一种或几种。

进一步的，第二步中，所述催化剂为Pd(OH)₂/C、Pd/C的一种或几种，与化合物II的重量比为0.05-0.2:1；第二反应溶剂为EA、MeOH、EtOH、DMF中的一种或几种，反应温度为40-60℃。

进一步的，第三步中，所述第三反应溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、EA、toluene、DCM中的一种或几种，所述化合物III与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1: 0.4-1.8。