[发明专利]二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用

说明书

本发明公开了式I所示的二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用，拓宽了二氢青蒿素衍生物的制药用途。

技术领域

本发明属于化合物的医药用途技术领域，涉及一类二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用。

背景技术

青蒿素及其衍生物具有高效、快速和低毒的抗疟活性，在全世界范围内得到广泛应用。近年来研究表明，青蒿素及其衍生物还具有抗炎、抗细菌脓毒症、抗组织纤维化和抗肿瘤等多种生物活性。目前对青蒿素的研究主要集中在提高活性、拓宽药效、增加稳定性和溶解性等方面。发明人所在课题组在过去的研究中，将一些活性小分子或药物引入到二氢青蒿素结构中，设计了多种结构类型的二氢青蒿素衍生物，通过条件的探索，简易、高收率地实现了这些目标化合物的合成，并发现其中部分化合物虽然本身不具备抗菌作用，但其可以作为β-内酰胺类抗生素的抗菌增效剂。

利什曼原虫(Leishmania spp.)泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫，是一种会引起利什曼病的寄生虫。利什曼原虫的主要宿主为脊椎动物，常见的感染对象包括蹄兔目、啮齿目、犬科和人类。利什曼病有三种主要形式：内脏性(最严重)、皮肤性(最常见)和粘膜皮肤性。其中内脏利什曼病也被称为黑热病，由杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起，其特征是发热、体重减轻、脾和肝肿大及贫血的无规律发作，在印度次大陆和东非是高发性地方病，如果不进行治疗，在超过95％的病例中是致死性的。皮肤利什曼病是内脏利什曼病的后遗症，通常在已明显治愈黑热病之后6个月至1年或多年出现，也可能会更早地发生，通常在身体的暴露部位引起皮肤病变，主要是溃疡，留下终身的疤痕和严重的残疾，主要发生在东非和印度次大陆，患有皮肤利什曼病的人被认为是潜在的黑热病感染源。目前利什曼病的治疗存在安全性/毒性问题(包括心脏毒性)、治愈率不完全、施用困难、治疗持续时间长、缺乏依从性且产生抗药性。

发明内容

本发明的目的在于考察二氢青蒿素衍生物在抗利什曼原虫方面的活性，以拓宽二氢青蒿素衍生物的制药用途。

经研究，本发明提供如下技术方案：

式I所示的二氢青蒿素衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用：

式I中，n为1或2；

Y为-NR₁R₂、

R₁和R₂独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；

R₃为H、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或脂肪酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；

R₄和R₅独立地为H或C1-C3烷基；

R₆和R₇独立地为H、氨基、羟基或C1-C3烷基；

R₈为H、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基。

进一步，式I中，

R₁和R₂独立地为H、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基；

R₃为H、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基；