[发明专利]双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用

说明书

本发明公开了式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用，拓宽了其制药用途。

技术领域

本发明属于化合物的医药用途技术领域，涉及一类双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用。

背景技术

双氢青蒿素是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。近年来研究表明，双氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性。

喹诺酮药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)是目前治疗广泛耐多药结核病(MDR-TB)的首选药物，其对结核分枝杆菌有很好的抑制或杀灭作用，且与非喹诺酮类抗结核药物不产生明显的交叉耐药性，联合用药时对这些药物的活性无抑制作用，但喹诺酮药物长期使用会促使产生对上市喹诺酮药物耐药的结核分枝杆菌。

发明人所在课题组在过去的研究中合成了双氢青蒿素与喹诺酮(克林沙星、环丙沙星、诺氟沙星、沙拉沙星)的偶联物，发现这些偶联物对结核分枝杆菌标准敏感株、临床分离敏感株、临床分离耐药株具有较好的抑菌效果，可用于制备抗结核药物。

Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内。Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中具有至关重要的作用。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)途径是Wnt途径中的一种，该途径会使得β-catenin能够积聚并定位于细胞核，随后通过基因转导以及TCF/LEF(T细胞因子/淋巴增强因子)转录因子诱导Wnt最终作用的目标基因转录，诱导后续的细胞反应的发生。Wnt信号通路在许多类型的干细胞中对控制细胞增殖起关键作用，最近的研究发现它也影响干细胞的分化。在人类胚胎干细胞、造血干细胞、肠道干细胞、皮肤干细胞内wnt信号通路具有维持干细胞增殖和抑制分化的功能。另外进一步的研究也发现wnt信号通路在肿瘤干细胞的分化和增殖中也表现出与正常干细胞相似的功能。因此，对wnt信号通路的小分子调节剂(激动剂或抑制剂)的研究不仅具有重要的科研意义，还具有极大的潜力开发出以wnt信号通路为靶向的药物。

发明内容

本发明的目的在于考察双氢青蒿素与喹诺酮偶联物的Wnt信号通路激动活性，以拓宽其制药用途。

经研究，本发明提供如下技术方案：

式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用：

式I中，

linker选自：-(CH₂)_n-或-CO(CH₂)_nCO-，n选自2,3或4；

X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、胺基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自H、卤素或C1-C3烷氧基；

Y选自：R’选自氢或C1-C3烷基；R₂选自氢、卤素或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。

进一步，式I中，

linker选自：-(CH₂)_n-或-CO(CH₂)_nCO-，n选自2或3；

X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；