[发明专利]一种奈他地尔中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种奈他地尔中间体，6‑氨基异喹啉的合成方法，包括以下步骤：(1)将2‑溴‑2‑甲基丙酸溶解；(2)加入草酰氯后反应；(3)反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤烘干。该方法使用常规易得的化学物料，反应温和，路线较短，收率高。

技术领域

本发明涉及一种奈他地尔中间体的合成方法，具体地说，涉及奈他地尔原料药中间体6-氨基异喹啉的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

青光眼是一种终身性疾病，主要特征表现为视神经的不可逆损害和相应的视觉损失，而眼内压升高是青光眼发展的一个主要因素。

Rhopressa是Aerie制药公司研发的滴眼液，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压，于2017年12月由FDA批准。Rhopressa的有效成分为奈他地尔(netarsudil)甲磺酸盐，具有Rho激酶和去肾上腺素转运蛋白的双重抑制作用，以减少房水的产生。

奈他地尔的化学结构式如下：

奈他地尔甲磺酸盐的合成路线，主要见于专利US2018055833、WO2018045091、CN106939011、CN106939012、WO2017086941、US2017137384等。WO2017086941报道的具体合成路线为：

无论从上述路线还是其他专利文献公开的奈他地尔甲磺酸盐合成路线，都可看出6-氨基异喹啉为合成奈他地尔甲磺酸盐的关键医药中间体；因此，高效低成本制备6-氨基异喹啉对于制备奈他地尔来说非常关键。6-氨基异喹啉的化学结构式为：

现有文献中，有关6-氨基异喹啉的合成路线主要有以下两条：

上述路线1的合成工艺中，需要臭氧氧化步骤，该工艺步骤操作危险性较高，燃烧风险大，很难工业化。上述路线2的合成工艺中，第一步合成就需要用重金属催化剂Pd，不仅制造成本高，在产品中也难以去除。同时，第三步合成工艺采用200℃高温条件用urea关环后氯代反应，该步骤也很难实现商业化生产，而且会产生较多工艺杂质，产品的后处理难度很大，会导致收率降低。

总的来说，合成6-氨基异喹啉的现有技术缺陷很多，主要集中在工艺复杂、反应条件苛刻导致工艺不能稳定重复、安全风险高、总收率低和不容易商业化生产等几个方面。为弥补上述不足，亟需对6-氨基异喹啉的合成工艺进行创新，开发出一条适合商业化生产的工艺技术。

发明内容

为了解决上述问题，本发明旨在提供一种奈他地尔中间体6-氨基异喹啉创新的合成方法，工艺路线如下：

主要包括以下4个步骤：

1.化合物2-溴-2-甲基丙酰胺合成

化学反应式：

操作：

将投料量的2-溴-2-甲基丙酸(A1)加入到反应釜中，加入投料量的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺使之溶解，溶解过程保持反应釜温度为-5～5℃，加入投料量的草酰氯，升高温度到10～25℃反应10～15小时；反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤，烘干得2-溴-2-甲基丙酰胺，检验纯度。

2.化合物2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺合成

化学反应式：

操作