[发明专利]一种双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法

权利要求书

1.一种制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，采用并流溶析法，包括如下两个步骤：

第一步 向结晶器中加入溶解阿托伐他汀钙达到饱和的溶液，再加入阿托伐他汀钙粉末悬浮作为晶种，升温至溶析温度，然后将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂同时加入溶液中完成溶析结晶过程，保持该过程溶液中的溶剂组成不变，最后降温至室温，得到阿托伐他汀钙结晶粉末的晶型为该混合溶剂组成条件下的稳定晶型，

第二步 将第一步中所得到的结晶粉末分散于搅拌釜结晶器的纯水中或水与良溶剂组成的混合溶剂中，升温至悬浮温度后悬浮转晶，然后降温至室温，经过滤、纯水洗涤和干燥，从而得到I晶型阿托伐他汀钙，

其中，第一步所述溶液的溶剂由良溶剂和反溶剂组成，其中良溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃，反溶剂为纯水，该溶剂体系中良溶剂的质量分数为40~70 wt%；第一步所述的溶解阿托伐他汀钙原料的良溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃，也可以是这三种溶剂的混合溶液，还可以是这三种溶剂与水的混合溶液，其中水的质量分数不大于20 wt%；并流溶析过程的反溶剂为纯水，或者是甲醇、乙醇或四氢呋喃与水的混合溶液，其中水的质量分数不小于80wt%；第一步加入的晶种量为混合溶剂质量的0.1~5 wt%；晶种的晶型为该混合溶剂体系中的稳定晶型，或是其他晶型；若是其他晶型，加入晶种后悬浮的时间不大于2 h；溶解阿托伐他汀钙原料的良溶剂中，阿托伐他汀钙的浓度为0.05~0.2 g/g溶剂，

所述I晶型阿托伐他汀钙XRD图谱如附图2所示。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂同时加入溶液中完成溶析结晶过程，该过程的温度为35~75℃，时间为2~8 h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步悬浮转晶的溶剂为纯水，或是水与甲醇、乙醇或四氢呋喃的混合溶液，其中水的质量分数不小于85 wt%，该过程的温度为35~75℃，时间为4~8 h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步干燥后所得的结晶粉末的晶型为I晶型，晶体呈长棒状，其纵向尺寸不大于30 μm，截面尺寸不大于5 μm；该结晶粉末分散性良好，无静电效应，200目筛的通过率超过95 wt%，该I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图谱显示4个独立的吸热峰，该结晶粉末的粒度采用马尔文湿法测定，结果显示粒度分布为单峰分布。