[发明专利]丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括如下步骤：将丹皮酚与端基二溴烷烃化合物，在有机溶剂和缚酸剂下进行经亲核取代反应，生成溴代丹皮酚；将芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲，在有机溶剂和催化剂下通过环合反应，合成6‑取代苯基‑5‑氰基‑2‑硫代脲嘧啶；最后将溴代丹皮酚与合成的6‑取代苯基‑5‑氰基‑2‑硫代脲嘧啶，在有机溶剂和缚酸剂下通过亲核取代，合成丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物。本发明提供了一类新的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定；申请人还发现，通过在丹皮酚骨架上引入功能性基团二氢嘧啶酮可以改善化合物的抗肿瘤活性，有进一步的研究意义。

技术领域

本发明涉及酮类衍生物，具体是一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

丹皮酚又称芍药醇、牡丹酚，化学名为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，是一种从毛茛科植物牡丹(Paeonia moutan Sim.)的皮或萝藦科植物徐长卿(Pycnostelma paniculatumK.Schum)中提取的天然产物。作为牡丹皮的主要活性成份，它已被广泛地研究为具有抗炎，抗肿瘤，抗动脉粥样硬化，抗糖尿病，抗诱变以及抗神经炎症等活性。丹皮酚毒副作用小，具有广泛的生物活性，其简单的结构也使得结构修饰过程便捷易行。随着丹皮酚衍生物的的合成及其作用的不断拓展，人们发现对其官能团进行适当的修饰和改造能够进一步提高丹皮酚的生物利用度，增强其药理作用，在体内作用过程中更具有靶向性而达到降低毒副作用的目的。

二氢嘧啶酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，在20世纪80年代早期人们发现与二氢嘧啶酮类化合物结构相似的吡啶类化合物具有钙拮抗活性。这一发现引起了人们对二氢嘧啶酮类化合物药理活性的研究兴趣，结果发现其具有良好的钙拮抗、降压、抗菌和抗癌等生物活性而被运用于抗肿瘤药、钙离子拮抗剂、降压剂及α1a受体拮抗剂等药物分子中。

虽然现有文献中报道了许多对丹皮酚进行结构改造，得到一系列丹皮酚衍生物，但并未见有将丹皮酚与二氢嘧啶酮拼合得到丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过在丹皮酚基结构上，引入药效基团二氢嘧啶酮得到的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。

实现本发明目的的技术方案是：

一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物，具有下述式(I)所示结构：

其中，

R₁为芳香基、H或CH₃；

R₂为CN或H；

R₃为OH或CH₃；

n＝1、2、3、4、5或6。

上述式(I)所示结构的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的合成反应式如下：

上述式(I)所示结构的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

A.将丹皮酚与端基二溴烷烃化合物，在有机溶剂和缚酸剂下进行经亲核取代反应，生成溴代丹皮酚；

B.将芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲，在有机溶剂和催化剂下通过环合反应，合成6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶；

C.最后将溴代丹皮酚与合成的6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶，在有机溶剂和缚酸剂下通过亲核取代，合成丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物。

步骤A所述亲核取代反应中，端基二溴烷烃化合物为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴庚烷中的一种，优选1,4-二溴丁烷；