[发明专利]一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法

说明书

本发明涉及一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，属于制药技术领域。将低酰基结冷胶粉末溶于水中，加入酰胺催化剂，搅拌至彻底混匀，随后在水浴摇床中混合反应，添加多粘菌素，使得结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，超滤后得到目标抗菌药物。本发明将多粘菌素和结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，得到接枝物，即目标抗菌药物。结冷胶是一种天然胞外多糖，具有良好的生物相容性。而经热碱处理得到的低酰基结冷胶更是有优秀的凝胶性能，使得其在生物材料中已有了较为广泛的应用。通过这种方式得到的接枝物有较好的抗菌活性，且细胞毒性较低，还显现了良好的神经抗炎作用。

技术领域

本发明涉及一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

随着现代制药技术的进步，抗生素药物层出不穷，但随着抗生素在各个领域的广泛应用，有越来越多的抗生素耐药性菌出现，比如说在医院中常见的多重耐药性金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。多粘菌素是一类为数不多的对多重耐药菌，尤其是多重耐药革兰氏阴性菌有效的抗生素，视为抵抗细菌感染的最后一道防线。多粘菌素除了对抗细菌感染，还能有效结合细菌感染产生的内毒素，从而清除由于重度细菌感染造成的血液中增加的内毒素，治疗因此产生的血毒症，也就是败血症。多粘菌素还有一个潜在的应用，就是降低由内毒素刺激神经胶质细胞造成的神经性炎症。内毒素对神经胶质细胞，不论是中枢神经胶质细胞，如小胶质细胞、星状胶质细胞，还是肢端神经胶质细胞，都有明显的刺激作用。而且微量的内毒素就可以起到刺激作用，在内毒素刺激的条件下，这些神经胶质细胞会分泌较多的炎症物质，比如一氧化氮，而这些炎症物质，会影响周围的细胞，从而导致神经胶质细胞，乃至神经元细胞的死亡。多粘菌素作为能有效结合内毒素的药物之一，也具有降低这种由内毒素造成的神经炎症的作用。

然而，多粘菌素，不论是常用的多粘菌素B，还是多粘菌素E，都有较为严重的毒副作用，其中以肾毒性和神经毒性为甚。如何在不影响多粘菌素的抗菌活性的条件下，降低其的毒副作用，俨然已经成为最近的研究热点。在相关研究中，学者发现，通过将多粘菌素与多种基体材料用耦合或吸附的方法结合起来，或是一种降低毒性的好方法。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，制得的产品可用于严重细菌感染病人的血液透析、深度烧伤伤口的伤口护理、体内填埋材料抗菌添加剂等。

多粘菌素本质是一种短链肽，尾部有一个短链脂肪酸链，其上有好几个较为活泼的氨基，可以作为活性基团与其他分子的活性羧基基团在合适的条件下进行酰胺化反应。生物大分子的酰胺基团在中性及碱性的环境下不是很稳定，而人体的血液环境是弱碱性（pH7.4），在该条件下，由酰胺基固定在高分子基体材料上的多粘菌素会慢慢的脱落，实现多粘菌素的缓慢释放。

多粘菌素的毒性其实是由多粘菌素的有效浓度来决定的，这种缓慢释放的方式，可以降低药物在周边环境中的实时多粘菌素浓度，从而降低其对细胞的毒性。而缓慢释放系统还能在一定时间内保证周边浓度不会太低以至于多粘菌素不发挥其本来应有的作用。

本发明的技术方案：一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，将低酰基结冷胶粉末溶于水中，加入酰胺催化剂，搅拌至彻底混匀，随后在水浴摇床中混合反应，添加多粘菌素，使得结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，超滤后得到目标抗菌药物。

具体步骤如下：

（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整质量浓度终浓度为1%~ 5%；

（2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:1-3的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌至彻底混匀；

（3）将步骤(2)所得混合溶液置于40~55℃水浴摇床中，在100~200rpm条件下反应30~90min；