[发明专利]一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用

说明书

本发明公开了一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用，微球筛网包括立式筛网和固定在立式筛网内的分流单元。收集装置包括立式筛网、分流单元、集料单元、密封外壳、排液单元，所述立式筛网贯穿固定在密封外壳内形成筛分腔体，筛分腔体上端进料，筛分腔体下端连接集料单元，筛分腔体侧壁连接排液单元。料液通过分流单元分配后，水分通过立式筛网去除，立式筛网外侧具有密封外壳，与泵相连，去除水分后的浓缩料液由集料口所收集。本发明所述的微球收集装置尤其适用于平均粒度D50介于40～90μm之间的微球的收集。

技术领域

本发明属于微球筛分挑选技术领域，具体涉及一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用，被应用在药物制剂领域中微球制剂的浓缩与收集。

发明背景

微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球可以经肌肉、皮下、玻璃体内和关节腔内注射给药，增加药物滞留时间，提高局部药物浓度，减少全身性反应。

微球制备方法主要包括以下几种：溶剂挥发法、溶剂萃取法、相分离法、热熔挤出法、喷雾干燥法、转盘法等。前三种最为常见，已被广泛应用于上市的微球产品，其基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌、均质、超声乳化或静态混合等方法制成均一乳剂，再通过挥发或溶剂萃取方式去除有机溶剂，使载体材料析出，固化形成微球混悬液，最终以过筛或离心的方式实现固液分离。通常，微球与制备溶液的体积比较为悬殊，例如，某品种5000支量的制备溶液体积达到500L以上，这就需要一种筛分效率高的收集、浓缩设备，能够快速去除大体积制备液。

采用离心机收集微球时，很难对微球粒径进行有效的筛选，去除对释放影响较大的过大或过小的微球是极其必要的，普通离心机容量较小，很难满足生产批量要求、GMP要求，处理大批量料液时常需要连续流离心机，配备SIP、CIP功能的生产型连续流离心机通常造价较高，设备维护费用高，而且连续流离心机腔体容积大，悬浮液体积大，而且自动出料时需要额外注射用水冲洗腔体及管路残留物料，导致不能获得较浓的微球浓缩液，增加了后期干燥设备和干燥工艺的成本和时间。

振动筛是能够实现固液分离的主要生产设备，采用合适筛网孔径可以将目标范围的微粒从液体中过滤出来，常见的振动筛振动原理是采用偏心块或偏心轴来产生上下拨动，当偏心块或偏心轴固定后，振动筛的振动幅度确定，振动筛振动幅通常不会太高。生产时，振动筛通常只有一层筛网，料液通过齿轮泵从进料口进料，通过筛网产生筛上物，随着时间延长，筛上固体微粒变多时，水分透筛能力逐渐下降，此时筛网由于承压和承重容易凹陷导致物料聚集，从而使得筛分效果和产品质量不佳，筛分效率低下，严重时筛网容易堵塞和破损，必须定期更换，增加了产品损失风险和设备维护成本。

基于其它原理的固液分离系统目前基本没有被应用于生产中，公布号为CN104549588A的专利公开了一种基于微流控技术的固液分离装置，对于微米级微粒，筛分速度快，筛分精度高，但微流控造价高，极易堵塞，后期冲洗、灭菌困难，不适合于GMP生产。公布号为CN106140450A的专利公开了一种基于梯度沉降法的微球分离装置，该方法虽然分离精度高，但由于引入额外的甘油-水溶液，导致后期的洗涤、收集仍存在一定的问题。公布号为CN108480033A、CN108435564A、CN105499125A、CN108202422A等还分别公开了基于各种原理的固液分离技术，但均不适用于医药行业，不适用于微球制剂的分离。

常见的水平筛网过滤筛分过程是：粒度不同的微球进入筛面后，只有部分颗粒与筛面接触，随着筛的振动，小颗粒和溶液透过筛孔，大颗粒被筛孔截留，堆积在筛面上。但随着时间延长，筛面上堆积大颗粒也在增加，过滤阻力增大，导致过筛效率下降。微球在溶液中固化后，还没有完全去除水分及残留溶剂，微球玻璃化转变温度(Tg)通常不会太高，意味着微球质地相对较软，此时增加泵压虽然能够暂时提高过滤速率，在外力挤压下，微球容易发生轻微形变，卡住筛孔，最终过高的压力导致筛网损坏，损失整批物料。此时，必须周期性停下来处理筛网表面颗粒，这给无菌工艺带来了很多的麻烦。

基于此，有必要提供一种提高筛分效果，产品质量和筛分效率的微球收集浓缩装置。