[发明专利]吩噻嗪类或其类似结构的化合物在制药中的新应用

说明书

本发明涉及吩噻嗪类化合物在制药中的新应用，其中所述吩噻嗪类化合物选自式（I）所示的化合物、其水合物、溶剂化物或其还原型形式，具体为在制备PD‑1信号传导抑制剂中的应用。本发明的吩噻嗪类化合物能够抑制PD‑1的功能，使PD‑1的信号传导受阻，从而可以作为PD‑1信号传导抑制剂。在体外实验中发现，该类化合物可以恢复被PD‑1抑制的免疫细胞的功能，从而提高CTL等免疫细胞分泌细胞因子和杀伤靶细胞的功能，从而可以提高机体的免疫功能，并且可以有效治疗肿瘤。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种吩噻嗪类或其类似结构的化合物、其水合物、溶剂化物或还原型形式在制药中的新应用。本发明另一方面涉及吩噻嗪类化合物与过继性细胞疗法的联合应用。本发明另一方面涉及吩噻嗪类化合物与肿瘤免疫化疗剂特别是PD-1抗体的联合应用。

背景技术

过继性细胞疗法（Adoptive cell therapy）是一种治疗方法，其包括从哺乳动物收集一种或多种不同类型的免疫细胞，离体(ex vivo)培养和/或操作收集的免疫细胞，并将经培养和/或操作的免疫细胞返回哺乳动物。对收集的免疫细胞的离体操作包括将重组核酸引入免疫细胞中。过继性细胞疗法包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，TumorInfiltrating Lymphocyte）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，Lymphokine ActivatedKiller）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK，Cytokine Induced Killer）、树突状细胞(DC，Dendritic Cell)、自然杀伤细胞（NK，Natural Killer）、T细胞受体嵌合型-T细胞（TCR-T，TCell Receptor TCR-Modified T Cell）、嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）、及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cell）等。

人体免疫系统能对抗并清除外来入侵的病原微生物或变异的细胞，免疫细胞是执行人体免疫功能的重要细胞。其中，T 细胞是人体内重要的免疫细胞，它能通过表达在其细胞表面的抗原受体（TCR）识别靶细胞上被主要组织相容性复合物（MHC）递呈的抗原，这称为第一信号。在靶细胞合适的第二信号（如B7 分子）协同作用下，T 细胞就被激活并执行其功能。如T细胞中的其中一个亚类，细胞毒性T细胞（简称 CTL），被激活后能直接杀伤靶细胞，从而清除被病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

在 T 细胞被激活的过程中，T 细胞启动表达负反馈抑制其免疫功能的一些分子，PD-1（即programmed cell death 1，程序性凋亡蛋白1）则是其中最著名的分子之一。当CTL 细胞表面的PD-1蛋白受到其配体（通常是靶细胞（如肿瘤细胞）上的PD-L1）的刺激后，PD-1就启动其信号传导，抑制 CTL的功能，导致 T 细胞凋亡或无能。这样的信号传导使得CTL失去了杀伤靶细胞的功能。以人体中的肿瘤细胞为例，这些肿瘤细胞通常在细胞表面表达 PD-L1，抑制 CTL对其的杀伤，从而能够逃逸免疫监控。而当用药物阻断 PD-L1 与 PD-1相互作用后，PD-1的信号传导受阻，CTL杀伤肿瘤细胞的能力则得以恢复。除了T细胞之外，其它免疫细胞也能够表达PD-1。例如巨噬细胞、B细胞等都已被报道表达PD-1。用合适的药物抑制PD-1的功能后，这些免疫细胞的功能在一定程度上得以恢复。例如，当阻断PD-1的功能后，巨噬细胞从M2（即抑制CTL功能的类型）转变成为M1（即促进CTL功能的类型），并清除机体中的肿瘤细胞。目前已经有生物制剂如抗体类药物获得FDA批准以用于临床治疗。但到目前为止，临床使用的针对PD-1的药物都是属于生物类制剂类的抗体，小分子化合物的PD-1信号传导抑制剂却未见相关报道。