[发明专利]包含甲哌卡因的透明质酸组合物

说明书

本发明涉及经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸和至少甲哌卡因，以及任选地一种或更多种另外的化合物，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的重量比例([HA]/[MEPI])不低于0.1；[HA]/[MEPI]≥0.1。本发明还涉及甲哌卡因以等同量作为利多卡因的替代物以获得包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的用途，在热灭菌之后所述包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的流变性优于包含利多卡因的相同透明质酸组合物的流变性。

本申请是申请号为201480070224.8的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年12月23日提交的PCT国际申请PCT/EP2014/079270于2016年06月21日进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及用作生物材料并且更特别地用于医学和美容领域的可生物降解凝胶和水凝胶的领域。

背景技术

在医学应用中，将被提及的实例包括用于替代缺乏的生物流体的注射，例如注射到关节内用于替换滑液、手术之后注射以避免腹膜黏连、尿道周注射用于治疗失禁以及手术之后注射用于矫正老视(presbytie)。

在美容应用中，将被提及的实例包括用于填充皱纹、细纹和皮肤缺陷或者用于增大例如唇、颧骨等的体积的注射。

在所有这些应用中，所使用的凝胶和水凝胶在体内持续性、流变学和黏度方面必须具有优化的特性以确保良好的可注射性，这些水凝胶使用必须保持尽可能细的针来进行注射以确保从业者动作(gestes)的精度并且使注射后的反应最小化。

所使用的凝胶和水凝胶基于聚合物，所述聚合物选自多糖，例如透明质酸、角质素、肝素、纤维素及纤维素衍生物、藻酸、黄原胶、角叉聚糖、脱乙酰壳多糖、软骨素及其生物学上可接受的盐。

为了改善这些凝胶和/或水凝胶和/或赋予其特别的性质，可以向其中添加一定数量的添加剂。

无论是在添加期间或灭菌阶段期间直接地添加还是随时间例如在储存期间添加，添加添加剂的一个主要缺点是最终凝胶的流变性和/或黏弹性或其稳定性的潜在劣化(dégradation)。

Michael H Gold的文章(Clinical Interventions in Aging，2007，369-376)迅速地追溯了皮肤填充产品演变的历史。出于该目的开发的第一种组合物基于胶原蛋白。产品(于1981由FDA批准)和(于1985由FDA批准)基于牛胶原蛋白。此后，开发了两种相似的产品但是其基于人基胶原蛋白(和于2003由FDA批准)。

20世纪80年代末，Balazs开发了第一种基于透明质酸的皮肤填充组合物。自此已经进行了改善以提高基于透明质酸的组合物的稳定性。

如上述Gold的文章中所述，基于胶原蛋白的组合物包含减弱与注射技术相关的疼痛的利多卡因。然而，在第一阶段中，如上所述，考虑到添加剂引起的稳定性问题，基于透明质酸的组合物不包含任何局部麻醉剂。

近年来，已经进行了努力来考虑向基于透明质酸的凝胶中并入局部麻醉剂特别是利多卡因，而同时确保了一定水平的稳定性。根据Gold的文章，Mentor Corporation售卖的Puragen^TM Plus是第一种包含利多卡因的基于透明质酸的填充组合物。2005年12月1日以Mentor Corporation名义公开的专利申请WO 2005/112 888描述了用于制备可包含利多卡因的可注射水凝胶的方法。

本领域的研究人员已经提交了许多涉及基于透明质酸并包含利多卡因的组合物的专利申请。

2005年7月28日以Anika Therapeutics名义公开的专利申请WO 2005/067 994在实施例21中描述了包含利多卡因的基于交联透明质酸凝胶颗粒的组合物。利多卡因是仅示例性的局部麻醉剂。