[发明专利]一种提高食管鳞癌放疗敏感性的制剂及其应用

说明书

本发明发现食管鳞癌肿瘤细胞中的PELI1可通过介导NIK泛素化降解来影响IR诱导的非经典NF‑κB活化，从而促进肿瘤放疗的敏感性，鉴于非经典NF‑κB信号传导及其调节因子PELI1在放射敏感性调节中的关键作用，靶向干预非经典NF‑κB信号传导途径或相关调节因子PELI1，可能提高放射治疗敏感性的临床潜力。

【技术领域】

本发明属于生物医药领域，具体为肿瘤的基因治疗领域，更具体的为特定基因在辅助食管鳞癌放疗的治疗应用领域。

【背景技术】

最近的研究表明，非经典的NF-κB信号通路不仅在免疫细胞中起重要的调节作用，而且其在肿瘤细胞中的内在功能逐渐显现。例如，在多种肿瘤中发现p100C-末端缺失突变的存在，例如多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤。由于p100的C末端缺失导致p100至p52的组成性的改变，其反过来激活由非经典NF-κB控制的靶基因，因此促进肿瘤细胞增殖和存活。此外，其他突变影响该途径的上游激酶和调节剂(TRAF3，CD40，BAFFR，NIK等)，其促进NIK稳定性和随后活化非经典NF-κB，已在不同的癌症类型中描述，包括脾边缘区淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和肺癌。

电离辐射(ionizing radiation，IR)是抗癌治疗的常规和有效方法，它在食管鳞状细胞癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的临床治疗中仍发挥着重要作用。辐照诱导肿瘤细胞凋亡被认为是放射治疗杀死肿瘤的基本原则之一。但是，如何提高肿瘤的放射敏感性一直是放射治疗的热点和难点，放射治疗导致肿瘤细胞凋亡的分子机制诱也知之甚少。非经典的NF-κB信号传导参与调节初始淋巴器官形成，B细胞的成熟、存活和活化，破骨细胞分化和其他免疫细胞的多种功能。越来越多的证据表明在人类恶性肿瘤中通常观察到非典型NF-κB通路的异常激活，包括血液学和非血液肿瘤的恶性肿瘤，暗示该通路在癌症生物学中的新调节作用。然而，非经典NF-κB通路在肿瘤细胞中调节放射敏感性的内在功能仍然难以捉摸。

非经典NF-κB信号的激活依赖于NF-κB诱导激酶(NIK)的积累，它是激活该通路的主要激酶，并且由泛素化系统紧密控制。已发表的研究表明，E3泛素连接酶PELI1介导Lys48连接的多聚泛素化和NIK的降解(Liu J,Huang X,Hao S,Wang Y,Liu M,Xu J,et al.Peli1negatively regulates noncanonical NF-κB signaling to restrain systemic lupuserythematosus.Nat Commun.2018；9:1136；Wang Y,Yuan J,Dai D,Liu J,Xu J,Miao X,etal.Poly IC pretreatment suppresses B cell-mediated lupus-like autoimmunitythrough induction of Peli1.Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai).2018；50:862-8.)，因此在B细胞中PELI1缺失显着促进NIK的积累，从而诱导非经典的NF-κB通路的激活。在免疫系统中，PELI1对于先天和适应性免疫细胞的调节功能至关重要。最近的研究表明，PELI1可能通过其Lys63介导的多聚泛素化促进肺癌的生长和化疗耐药。

E3连接酶PELI1的生物学功能已在各种免疫细胞中得到充分表征，包括淋巴来源的T细胞和B细胞，以及骨髓衍生的巨噬细胞和小胶质细胞，其中PELI1通过介导Lys48调节特定的炎症信号通路或Lys63链接的特定底物多泛素化，从而最终调节这些免疫细胞的增殖，活化和炎症反应。近年来，PELI1在肿瘤中的功能研究表明，PELI1在肺腺癌中的表达显着高于配对的癌旁正常组织，并且通过介导Lys63-链接多聚泛素化Snail和Slug促进肺肿瘤发生、促进上皮-间质转化(EMT)。因此，PELI1在腺瘤中充当癌蛋白以调节肿瘤发展。可见PELI1在肿瘤生物学中潜在的新功能，且在不同的肿瘤中有不同的作用机理。现有技术中对于PELI1在其他类型肿瘤和放射治疗中的生物学功能在很大程度上是未知的。