[发明专利]一种18

说明书

本发明公开了放射性药物及核医学技术领域的一种¹⁸F标记的化合物及豆荚蛋白酶靶向的PET显像探针。本发明提供式(I)所示化合物，其在豆荚蛋白酶高表达的肿瘤微环境中发生天冬酰胺位点的剪切和二硫键的还原，利用生物相容性CBT‑Cys点击缩合反应，形成放射性二聚体¹⁸F‑1‑dimer，从而增加肿瘤显像效果。本发明采用“一步离子交换”¹⁸F标记方法合成式(I)所示结构的化合物，该方法操作简单，无需制备型HPLC进一步纯化。本发明还提供豆荚蛋白酶靶向的PET显像探针，为(I)所示的化合物。该PET显像探针具有稳定性、灵敏度高、特异性强、安全性好等优点。

技术领域

本发明涉及放射性药物及核医学技术领域，具体涉及一种¹⁸F标记的化合物及豆荚蛋白酶靶向的PET显像探针及制备方法和用途。

背景技术

豆荚蛋白酶(legumain)，又称天冬酰胺内肽酶，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶。Legumain具有较高的选择性，是人类已知的唯一能够在肽底物的P1位点识别天冬酰胺(Asn)的酶。最近研究表明，legumain酶可以参与多种生物学事件，如抑制破骨细胞形成，影响主要组织相容性复合物(MHC)II类抗原呈递的效率和动力学，调节M2巨噬细胞在阻塞性肾病中减轻肾间质纤维化的作用等，对维持正常肾脏生理和体内平衡有着重要意义。此外，还有研究表明，legumain表达水平的上调与许多疾病密切相关，包括炎症、动脉粥样硬化和肿瘤等疾病的发生发展。Legumain在许多肿瘤中高表达，如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤和中枢神经系统相关癌症等。虽然legumain酶促使肿瘤发生的潜在机制尚未完全阐明，但是legumain酶的高表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移的密切相关性已得到证实。因此，legumain已成为肿瘤诊断和治疗的有效靶点。如何利用现有的分子影像技术对肿瘤中legumain酶活性进行有效监测，对提高肿瘤早期诊断水平具有重要意义。

虽然Legumain与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移密切相关，但是legumain促进肿瘤生成和发展的确切机制还不明确。因此，及时有效地检测肿瘤中legumain活性，将有利于加深对legumain在肿瘤发生发展微环境中所产生的生物学作用的了解，同时对提高肿瘤早期诊断水平也具有重大意义。

目前对legumain活性检测的研究主要集中在荧光成像的策略上，而正电子发射断层扫描(PET)成像技术尚未被应用。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种¹⁸F标记的化合物及豆荚蛋白酶靶向的PET显像探针及制备方法和用途。具体技术方案如下：

一种¹⁸F标记的化合物，具有如下式(I)所示结构：

其中，R为R₁C(O)或R₁-C(O)-R₂；

所述R₁为C₁-C₁₀的烷基；

所述R₂为多肽序列，所述多肽序列的氨基酸数n＝1-10。

优选的，所述R₁为C₁-C₃的烷基，所述多肽序列的氨基酸数n＝4-10。

所述¹⁸F标记的化合物具有如下式¹⁸F-1所示结构：

所述¹⁸F标记的化合物具有如下式¹⁸F-2所示结构：