[发明专利]一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途

权利要求书

1.一种具有结构通式(I)和通式(II)的5-氮杂吲哚化合物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐

其中：可为如下结构：

可为如下结构：

R¹可以为如下结构：

其中R²，R³和R⁴各自可以为H，C_1-12烷基，C_1-12杂烷基，C_1-12杂环烷基，C_1-12烯基，C_1-12炔基，C_1-12环烷基；

L选自O，S，CO，NH，CONH或者CH₂；

Ar选自取代或者未被取代的5～6元芳环或杂芳环，所述杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O，所述取代基为C_1-12烷基，C_1-12杂烷基，C_1-12杂环烷基，C_1-12烯基，C_1-12炔基，C_1-12环烷基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，三氟甲基。

2.根据权利要求1所述的5-氮杂吲哚Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构通式(I)和通式(II)的化合物包括编号101-115的一种

3.一种制备权利要求1或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐的方法。其特征在于包括如下步骤：起始原料1经NBS溴代得到中间体2，然后转化为相应的甲苯磺酸酯衍生物3，再利用Suzuki偶联反应得到中间体4，该反应适用于多种芳基代硼酸衍生物。中间体4随后去保护，所得衍生物5可以与多种单环、双环化合物发生亲电取代，酰化，最后用氨处理可以得到相应的通式(I)和通式(II)所示的化合物

4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

7.权利要求1和或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。

9.权利要求1和或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐或者权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述Bruton's酪氨酸激酶相关疾病选自下组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。