[发明专利]一种赖氨匹林的制备方法

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种赖氨匹林的制备方法。该方法将阿司匹林的有机溶液加入到DL‑赖氨酸的过饱和水溶液中，搅拌析晶，得到赖氨匹林结晶。本发明通过配置DL‑赖氨酸的过饱和水溶液，可以显著提高其质量浓度，通过控制反应物料的质量浓度和添加顺序，使得赖氨匹林晶体可以快速析出，反应时间短，且反应过程中无需控制温度，室温下反应即可，制备得到的产品产率高、质量好，收率均在90％以上，并且流动性、稳定性好，游离水杨酸含量0.5％以下，DL‑赖氨酸含量44.0％以上，各项指标均符合药典标准。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种赖氨匹林的制备方法。

背景技术

阿司匹林因疗效确切，毒性较低，在国内外受到普遍重视，至今仍为常用的解热镇痛药。但由于它在水中的溶解度小，不宜作注射剂使用；在口服时，易在胃酸的作用下分解成水杨酸，刺激胃壁，致部分患者不能耐受。在1970年法国研制成了阿司匹林和赖氨酸的复盐即赖氨匹林，在水中具有很好的溶解度，可通过肌肉注射和静脉注射等非肠胃给药，避免了严重的胃肠副作用。

由于赖氨匹林易吸潮，对水分、热和光不稳定，容易分解游离出水杨酸，在注射或滴注时产生凝结，造成产品质量变差或不合格。

专利申请CN106674036A公开了一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，将阿司匹林与碳酸氢钠反应，制得乙酰水杨酸钠；再与DL-赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液蒸发除水产生赖氨匹林结晶。该法用水代替有机溶剂表面上较低了成本，在实际生产中成本比使用有机溶剂更高，且两种原料都制成水溶液不可避免的造成乙酰水杨酸分解产生大量游离水杨酸，故难以得到合格的产品。

专利申请CN101633624A公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25～30％的DL-赖氨酸水溶液，使其中DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体。然而制备过程中DL-赖氨酸的溶解用水过多，导致后面的析晶困难，且增加了无水乙醇的用量，体系降温使得设备和能耗成本增加。另外，将DL-赖氨酸水溶液溶液加入到阿司匹林溶液中，造成两种主要原料的摩尔质量比差距拉的更大，增加了析晶后的洗涤麻烦。

而且，在现有技术中，采用双锥真空干燥进行赖氨匹林的干燥。这种方法的干燥时间过长，效率过低。除此之外，现有技术中赖氨匹林的产率普遍不高，且稳定性较差。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种工艺简单、操作简便、成本低、产率高、产品稳定性好的赖氨匹林的制备方法。

本发明的技术方案如下文所述。

一种赖氨匹林的制备方法，包括以下步骤：

1)使用热的纯化水，配制DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)使用有机溶剂，配制阿司匹林的有机溶液；

3)将所得到的阿司匹林的有机溶液加入到所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，搅拌析晶，得到赖氨匹林结晶。

进一步地，步骤1)中，配制得到的DL-赖氨酸的过饱和水溶液为室温下，DL-赖氨酸质量浓度为40～50％的过饱和溶液。通过配置DL-赖氨酸的过饱和水溶液，可以增加其质量浓度，从而增加析晶速度；当DL-赖氨酸质量浓度低于上述范围时，赖氨匹林的产率会下降，成本增加；因为DL-赖氨酸为粘稠溶液，当浓度高于上述范围时，会增加操作难度。

进一步地，步骤1)中，所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液的配制方法为：用1～1.5倍DL-赖氨酸质量的热的纯化水使之溶解，并降至室温。

进一步地，步骤1)中，所述热的纯化水的温度为70～80℃。