[发明专利]STING通路调节剂及其用途

说明书

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其治疗和预防STING通路相关疾病方法和制药用途。

发明领域

本发明涉及调节STING活性的化合物和其治疗疾病的用途。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途。

背景技术

固有免疫反应是宿主抵御外来病原微生物的第一道防线。宿主可以通过模式识别受体识别病原体相关的分子模式，进而起始抗病毒免疫反应。干扰素激活蛋白(STING)是固有免疫反应中一个重要分子，其在防御病毒及胞内细菌感染、介导Ⅰ型干扰素产生过程中发挥重要功能。STING既可以直接识别环二核苷酸,也可以作为接头蛋白促进下游信号通路的转导；STING作为信号转导级联反应中的重要组成部分，在病原体(病毒、细菌、寄生虫等)感染时发挥免疫防御作用。当STING激活之后能够增加干扰素以及细胞因子的生成，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞。

无论DNA是来自于病毒，细菌或者生物体自身，都能与一种叫做cyclic GMP-AMPsynthase(cGAS)的酶结合，cGAS能够将两个核苷酸相连，形成一种叫做cGAMP的环状二核苷酸，从而激活STING。人体内的DNA通常不会激活STING蛋白，因为正常情况下DNA能够存在于细胞核之内(线粒体DNA除外)。但如果DNA泄漏到胞浆之中，则会活化STING，引发免疫反应。

除了对抗外来病原感染，STING激动剂在肿瘤的免疫治疗方面也有着重要的作用。哈佛医学院的Tim Mitchison实验室研究一种STING激动剂-DMXAA，这种化合物在小鼠抗肿瘤模型中的药效极其好。但DMXAA只能结合老鼠的STING蛋白，制约了其后续的临床应用。

环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN)为STING的天然激动剂，Aduro Biotech公司的研究人员发现合成的CDN直接注射到小鼠的肿瘤内能够激活STING，从而激活固有免疫系统并引发一系列级联反应，并激活T细胞对抗肿瘤。Aduro的科研团队同时也向小鼠体内注射了更多的肿瘤细胞，使其扩散到整个肺部。令人意想不到的是，单个瘤内注射CDN之后能够激活小鼠全身的T细胞，并清除包括肺部在内的其他部位的肿瘤。如果该结果能够在病人身上重现，就意味着STING激动剂将有非常光明的前景，因为多数病人最终并不是死于原位癌，而是死于癌细胞转移所形成的肿瘤。

目前，STING激动剂处于起步阶段，其激动剂的研究主要集中在修饰天然环状二核苷酸(CDNs)类似物的工作上。但是，CDNs类化合物受限于较低的膜渗透性和代谢不稳定性，在临床上难以有效利用。非CDNs类小分子的研究也在同时进行，主要包括5′,6′-dimethylxanthenone-4-acetic acid(DMXAA)和10-carboxymethyl-9-acridanone(CMA)，种属选择性的差异是影响其进一步开发的主要因素。目前，已经确定的人源激动剂STING的主要包括：G10、DSDP、C11、BNBC和α-mangostin等，所有的这些化合物虽然都具有抗病毒或抗肿瘤的作用，但是诱导免疫反应的强度均低于环状二核苷酸类化合物。2018年研究人员发展了aminobenzimidazole(ABZI)的二聚体：Trihydrochloride，是公开报道的强力的非CDNs类STING激动剂，但分子量过大，成药性不确定。

已有的研究结果表明STING是一个意义重大的药物靶点，通过激活STING通路可以实现抗肿瘤、抗病毒以及抗菌的作用。本发明的目的在于发展新型STING通路激动剂，以用于制备新型广谱抗病毒、抗细菌或癌症免疫治疗的治疗药物。

发明内容

发明人出乎意料地发现如下定义的式I化合物能够有效地调节STING通路的活性，由此提供了所述化合物用于治疗STING相关疾病的用途和药物组合物。