[发明专利]一种预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫疗法的敏感性的方法

说明书

本发明公开了以KMT2C和TP53这两个基因作为生物标志物来预测癌症（非小细胞肺癌）患者对免疫疗法，例如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的敏感性的方法；还公开了特异性检测所述生物标志物的试剂在制备预测癌症患者（非小细胞肺癌）对免疫疗法，例如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的敏感性的试剂盒中的用途。在本发明中，通过组合考虑TP53和KMT2C基因突变状态，能够准确预测NSCLC患者中对ICI敏感的群体，避免盲目用药，提高ICI治疗的经济性能。

技术领域

本发明涉及生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种用于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫疗法，例如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的敏感性的方法、试剂盒和系统。更具体而言，本发明涉及使用KMT2C基因和TP53基因作为生物标志物来预测癌症患者对免疫疗法，例如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的敏感性。

背景技术

临床将肺癌分为两大类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这种区分是相当重要的，因为对这两种类型的肺癌的治疗方案是截然不同的。鉴别两种分型，是需要通过支气管镜、穿刺活检或是术后获得病理，经过病理科医生诊断才能确定。非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌而言，实际是一大类疾病的总称，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等。现在临床已经越来越少的使用这个称谓，更多直接用鳞癌、腺癌等名称。其中鳞癌最为常见，约占50%，生长速度比较缓慢，病程较长，对放化疗相对较敏感。腺癌女性相对多见，一般生长较慢，但有时早期即发口发生血行转移。非小细胞肺癌在其早期阶段多可以通过手术获得根治，较少复发。局部晚期的非小细胞肺癌多采用多学科的手段来治疗，需要胸外科、放疗科、内科的医生讨论后制定适合于患者的治疗方案。部分患者也可以获得治愈。对于多数转移性肺癌，以全身治疗为主。其中部分患者的治疗效果较好，可以使患者获得长期生存，例如，对于ALK阳性肺癌，现在经过治疗后大约50%的患者生存时间超过4年。小细胞肺癌约占20%左右，属于神经内分泌癌，常伴内分泌异常或类癌综合征，是一种恶性程度很高的肿瘤，多位于肺中央部，生长迅速，较早出现转移。对于初始的化疗或放疗多非常敏感，但大多数患者很快出现耐药，一旦耐药，后续治疗较困难。小细胞肺癌分为局限期及广泛期，局限期小细胞肺癌强调开始化疗后尽早联合放疗；广泛期多在化疗结束后部分患者可以行胸部放疗。

而肿瘤免疫治疗现已发展得如火如荼，其中免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1抑制剂）更是近年肿瘤治疗领域的“明星”药物，已进入非小细胞肺癌一线治疗。但是我们也要看到虽然免疫检查点抑制剂效果不错，但整体ORR依然只有20%左右，所以如何精准筛选获益人群成为临床医生迫切需要解决的问题。

PD-L1,TMB（肿瘤突变负荷，tumor mutational burden）以及MSI（微卫星不稳定，microsatellite instability）是三个获得FDA认可或NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物（biomarker），但是这三个生物标志物各有优缺点。PD-L1作为免疫治疗biomarker应用最为广泛，PD-L1 IHC检测也被FDA获准作为Pembrolizumab一线用药的伴随诊断。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，且持续缓解时间并不逊于PD-L1阳性患者；TMB同样是非小细胞肺癌NCCN指南推荐的免疫治疗biomarker，但是鉴于不同公司或实验室对于TMB算法的不同，TMB阈值难以建立共识；MSI已经作为肿瘤关键biomarker让FDA同意基于MSI状态，而不是组织病理类型，进行用药治疗，但是肿瘤中MSI-H比例太低，临床推广有一定局限性。最重要的一点就是现有研究（纳入11348例实体瘤）发现，PD-L1阳性、TMB高表达以及MSI-H三者重叠率仅为0.6%，提示任一biomarker单用都会遗漏很多潜在免疫治疗获益人群。所以需要进一步探索免疫治疗biomarker。