[发明专利]苯基吡咯烷类化合物及其用途

说明书

本发明提供了通式(A)所示化合物、其药物组合物及其制备方法，用于有效治疗PDE4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。

技术领域

本发明涉及一种新型的苯基吡咯烷类化合物，及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为PDE4抑制剂的用途。

背景技术

磷酸二酯酶(缩写为PDE)，或更精确地为3'，5'-环核苷酸磷酸二酯酶，是催化第二信使cAMP(环腺苷酸)和cGMP(环鸟苷酸)水解为5'-AMP(5'-腺苷一磷酸)和5'-GMP(5'-鸟苷一磷酸)的酶。在至今已鉴别出的11种磷酸二酯酶中，其中PDE4、PDE7和PDE8对于cAMP有特异性。PDE4是免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP最重要的调节剂(Z.Huang，Current Med.Chem，13，2006，第3253-3262页)。由于cAMP为炎性反应调节的关键性第二信使，因此已发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎性细胞的炎性反应。PDE4的抑制作用能有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’s disease)、特应性皮炎(AD)等炎性疾病。PDE4包括PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D等多种亚型，PDE4D抑制会导致呕吐等副反应，选择性的PDE4B抑制作用能改善呕吐副作用的发生(Osamu Suzuki等，JPharmacol Sci123,219-226,2013)。

此外，环核苷酸(cAMP和cGMP)为调节平滑肌的收缩性的重要的第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平和作用的持续时间中是重要的。抑制PDE的化合物提升了环核苷酸的细胞水平并因此松弛了多种类型的平滑肌。研究显示磷酸二酯酶4(PDE4)为cAMP特异性的并且在膀胱中大量表达。PCT专利申请WO2016040083A1公开了某些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷类化合物，其作为PDE4的抑制剂并由此可用于治疗膀胱过度活动症(OAB)包括相关症状例如尿频和尿急和其他病症的缓解。

目前炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病等领域的治疗取得了一定的进展，但仍有大量的患者需要更优、更有效的临床治疗药物和方案。鉴于此，本发明在现有技术基础上设计了系列化合物，以提供结构新颖、药效更好、生物利用度高、成药性强的PDE4抑制剂，用于有效治疗PDE4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。

发明内容

本发明提供一种通式(A)所示化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

其中R为

R¹、R²、R³、R⁴各自独立选自H、C₁-C₁₀烷基、3-10元杂环基、C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₂₀芳基、5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、CN；

m1、m2、m3、m4各独立选自0、1、2、3或4；n选自0、1、2或3。

本发明的优选方案，一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

其中R为