[发明专利]一种水溶性卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用

说明书

本发明属于光动力药物及光敏技术领域，公开了一种水溶性卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用，四叔丁基卟啉烯和氯磺酸反应；反应液倒入大量的碎冰中；加入二氯甲烷，依次用碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤后；将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，粗品经过制备色谱柱分离纯化得到深蓝色固体；将TBPoS‑Cl溶于二氯甲烷中，加入10eq.的胺常温条件下反应，TLC监测反应，直到原料反应消失完全；加入水，二氯甲烷萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到目标产物。本发明卟啉烯衍生物具有优异的水溶性和光动力活性；对人正常细胞没有暗毒性。

技术领域

本发明属于光动力药物及光敏技术领域，尤其涉及一种水溶性卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用。

背景技术

目前，最接近的现有技术：光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)是肿瘤治疗的一个新兴领域，其作用机理是将光敏剂注入人体后，其在恶性肿瘤内特异积聚和储留，经过一段时间后使用特定波长光照激发瘤体内的光敏剂，使光敏剂产生活性氧物质，包括单线态氧或其他活性氧，通过非细胞凋亡途径或直接诱导凋亡或导致肿瘤组织坏死杀伤肿瘤细胞。由于光动力疗法在肿瘤治疗方面独特的安全性、有效性和可重复性，随着新型光敏剂的研发，研究光动力疗法作用机制及其在多种恶性肿瘤治疗中的应用已经成为热点。但是，像癌症治疗中的放射疗法和化学疗法一样，肿瘤组织的低氧环境会大大影响传统的光动力疗法的效果。低氧是实体瘤微环境的一个众所周知的特征，通常归因于肿瘤快速生长和供氧不足。低氧的肿瘤组织存在着蛋白质水平，基因水平以及表观遗传上的变异，同时这样的肿瘤组织通常对放射治疗和化学疗法耐受。在光动力治疗中，低氧也是一个影响治疗效果的关键因素。在光动力治疗中，为了克服肿瘤低氧采取了一些方法：给病人吸入高纯度氧气增加病人血液中氧含量以此来提高病人肿瘤组织的氧含量；利用纳米颗粒释放氧气；利用生物还原物质破坏低氧环境。

卟啉烯(Porphycene，Po)是异构化的卟啉(Porphyrin，P)，其为深蓝色晶体，不溶于水，易溶于多种有机溶剂。因为其与卟啉相似的其他光物理性质，主要用于肿瘤光动力治疗。与卟啉相比，卟啉烯最相关特征是其较低的结构对称性，具有高水平的光氧化稳定性，大于620nm的高吸收和高量子产率的荧光和单线态氧敏感。

选择卟啉烯(Porphycene)作为光敏剂有几个原因：1.在红光区(大于600nm)有高的摩尔吸收率；2.能够快速的被细胞吸收；3.多样性的亚细胞定位。最重要的是大多数的卟啉烯的氧化还原性更偏向于被还原，这个性质更利于在低氧条件发挥作用。目前为止还没有临床上应用的卟啉烯光敏剂(Ps)，因为卟啉烯合成路线长，收率低，而且经过莫克默里反应(McMurry Reaction)得到的卟啉烯需要经过修饰才能具备水溶性，修饰过程导致收率更低。

综上所述，现有技术存在的问题是：

目前卟啉烯光敏剂存在卟啉烯合成路线长，收率低；卟啉烯经过修饰具备水溶性，修饰过程导致收率更低。

解决上述技术问题的难度：

水溶性卟啉烯的合成是难点。卟啉烯的合成必须通过McMurry偶联反应，得到卟啉烯完全没有水溶性。目前水溶性卟啉烯都是经过多步的后期修饰，收率极低。我们开发的卟啉烯，步骤短，收率高。

解决上述技术问题的意义：

传统光敏剂在低氧条件下，杀伤癌细胞的能力大大降低，本发明开发的光敏剂在低氧条下对癌细胞有很好的杀伤效果。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种水溶性卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用。

本发明是这样实现的，一种水溶性卟啉烯衍生物，所述水溶性卟啉烯衍生物为具有式I的化合物；