[发明专利]一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法。引入“预破坏”机制，第一步预先破坏过度交联的凝胶体系中易于被降解的化学键，提高凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间；第二步利用湿热灭菌将具有高交联度的部分凝胶进一步预破坏，提升整体凝胶体系的力学性质和耐降解性能。同时利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。该方法有效、简单，利用产业化应用。制备得到的凝胶具有良好的柔韧性，湿热灭菌后力学性能进一步增强，在体内具有较长的降解时间。

技术领域

本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法。

背景技术

天然高分子水凝胶具有良好的生物相容性和类细胞外基质结构，在医用生物材料中具有广泛的应用。未经改性的天然高分子在体内易于降解，对于需要发挥长期作用的医用材料来说，此类高分子通常需要经过交联处理以延长其在体内的存留时间。

通过交联剂对天然高分子进行交联的过程中，凝胶的强度和粘弹性逐渐提高。而当交联度达到一定程度并进一步增大时，凝胶网络尺度缩至很小的范围内，不仅影响细胞的浸润和迁移，还会造成脆性的增加。凝胶的脆性使其受到外力时易于产生难以修复的裂纹，进而降低凝胶的力学性能，甚至造成整体结构的坍塌，影响凝胶制品的使用性能。增强凝胶的柔韧性，可以使其在受到外力时通过形变消耗部分能量，提高凝胶的抗冲击能力，保证凝胶结构的完整性。

目前提高凝胶柔韧性的主要方法包括以下两种。一种为控制天然高分子的交联度不宜过高，使交联凝胶具有良好的粘弹性。该类方法具有步骤简单的优点，然而制备的凝胶存在着降解速度过快的问题。另一种方法为引入动态化学键。中国发明专利CN109796606A公开了一种基于多重动态化学键的自愈合水凝胶及其制备方法，利用醛基化、氨基化、酰肼化修饰改性的大分子形成的亚胺键、酰腙键等动态化学键，赋予了凝胶以自愈合的特性，提升了凝胶的机械强度与稳定性。中国发明专利CN108864494A公开了一种动态交联双网络水凝胶，通过共价交联的主网络和离子键交联的次网络于水性介质中经穿插缠结形成，次网络在断裂后具有一定的恢复能力，凝胶具备优良的力学性能，小鼠皮下植入后比单网络凝胶具有更慢的降解速率。然而，该类方法往往需要对天然高分子改性以引入特定的可形成动态键的基团，或者向体系中增加含有动态键的组成成分，所以步骤较第一种直接交联的方法更为复杂，不利于产业转化。因此，仍需寻找一种简单的方法来制备出柔韧性好、耐降解的天然高分子水凝胶。

发明内容

本发明提供了一种具有柔韧性的高稳态凝胶，其特征在于具有良好的柔韧性，湿热灭菌后力学性能进一步增强，在体内具有较长的降解时间。

本发明还提供了一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。引入“预破坏”机制，第一步预先破坏过度交联的凝胶体系中易于被降解的化学键，提高凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间；第二步利用湿热灭菌将具有高交联度的部分凝胶进一步预破坏，提升整体凝胶体系的力学性质和耐降解性能。

所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)天然高分子与交联剂分子进行交联形成交联凝胶，达到一定交联度；

(2)将步骤(1)中制备得到的交联凝胶进行第一步预破坏，使不稳定的化学键断裂；

(3)将步骤(2)中制备得到的预破坏凝胶进行第二步湿热灭菌预破坏。

步骤(1)中所述的天然高分子为含有两个或两个以上羧基、氨基和羟基的天然高分子，包括胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸、氧化葡聚糖、硫酸软骨素及其上述高分子的改性物。

步骤(1)中所述的交联剂为与天然高分子侧链带有相反电荷的分子，且侧链含有两个或两个以上的羧基、氨基和羟基，包括聚赖氨酸、聚谷氨酸、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇。