[发明专利]一种2;4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种2,4‑喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用，涉及有机中间体合成技术领域，以盐酸氨溴索为原料，先与甲醛经环合反应合成6,8‑二溴‑3‑(反式‑4‑羟基环己基)‑1,2,3,4‑四氢喹唑啉，再经氧化反应合成6,8‑二溴‑3‑(4‑羟基环己烷)喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮；本发明利用氧化反应由DHTQ合成6,8‑二溴‑3‑(4‑羟基环己烷)喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮，分别采用了两种不同的氧化体系，大大提高DHTQ的转化率和产物的收率，满足作为药品杂质标准品的要求。

技术领域：

本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用。

背景技术：

盐酸氨溴索是一种作用很强的祛痰药，临床上常用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。盐酸氨溴索注射液已在国内外临床应用多年，其疗效确切、质量稳定，已获得了市场和消费者的普遍认可，临床用量大，尤其适合于危重、术后、禁食及其它不适合于口服的患者，并已进入我国各地医疗保险和工伤保险药品目录中。

盐酸氨溴索的化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，80年代初在德国上市，商品名为“沐舒坦”，规格为2ml:15mg。

欧洲药典中提到氨溴索原料药中含有杂质反式四氢喹唑啉环己醇盐酸盐，化学名为6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉(DHTQ)，它是在合成氨溴索的过程中产生的有机杂质，另有报道，DHTQ也是AbH在体内的代谢产物之一。2005版中国药典关于AbH各种剂型中的DHTQ含量都有严格的限制，例如对于AbH注射液，药典规定：供试品溶液的色谱图中如出现与对照品溶液相应的DHTQ峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得超过1.0％。

文献《中国新药杂志》2006年第15卷第9期，Page708-709，公开了DHTQ的详细制备过程。将氨溴索用甲醇和水(体积比：甲醇/水＝3:1)溶解完全，缓慢滴入37％甲醛溶液，室温下反应10h。将反应液浓缩至干，残渣用石油醚-乙酸乙酯(体积比＝2:1)的溶液重结晶得到产品。另外报道了采用将氨溴索原料药粗品用氯仿-丙酮(体积比＝6:1)的溶液过柱洗脱从而得到产品。

一方面，氨溴索原料中不可避免地含有DHTQ；另一方面在氨溴索的制剂生产过程中葡萄糖、果糖等单糖注射液易降解为5-羟甲基糠醛(5-HMF)，而甲醛是这一过程中的主要副产物之一，甲醛又会与盐酸氨溴索环合产生DHTQ。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法与应用，该化合物属于盐酸氨溴索的杂质，制得的化合物纯度达到99％以上，满足作为药品杂质标准品的要求。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种2,4-喹唑啉二酮类化合物，结构式如下：

上述2,4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法，以盐酸氨溴索为原料，先与甲醛经环合反应合成6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉，再经氧化反应合成6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。

所述环合反应的环合体系由甲醛和第一溶剂组成。

所述第一溶剂选自甲醇水溶液、乙醇水溶液中的一种。

所述氧化反应的氧化体系由氧化剂、相转移催化剂和第二溶剂组成，氧化剂选自亚氯酸钠、亚氯酸钾中的一种，相转移催化剂选自环状冠醚、季铵盐中的一种。