[发明专利]一种治疗脑胶质瘤的药物组合物

说明书

本发明提供了一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，用于治疗脑胶质瘤或黑色素瘤，属于肿瘤药物技术领域。本发明所述药物组合物含有式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物。式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物以及本发明所述制备方法制备得到的提取物(包括有效部位)对脑胶质瘤和黑色素瘤具有高效杀伤作用。尤其是式Ⅰ所示化合物对脑胶质瘤U87‑MG的IC50值仅为0.4044nM，对黑色素瘤SK‑MEL‑28的IC50值仅有0.5152nM，而对其他多数肿瘤的IC50往往在1uM‑100uM之间，相差三个数量级以上，显示出对脑胶质瘤U87‑MG和黑色素瘤SK‑MEL‑28的选择性和高效杀伤作用。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗和生物医药技术领域，具体涉及一种治疗脑胶质瘤的药物组合物。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，并已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。我国肿瘤发病率和死亡率持续走高，形势严峻。目前脑胶质瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。由于手术后肿瘤的复发和转移仍需要化疗，故化疗仍然是目前应对肿瘤的主要手段。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而化疗药物普遍存在毒副作用过大问题，常常导致杀敌一千、自损八百，使病人体能和抵抗力急剧下降，生存期大幅缩短。造成这一结果的主要原因之一，就是绝大数化疗药物的药效选择性差，对肿瘤细胞的杀伤作用和与机体正常细胞的杀伤作用差别不大；另外一个原因，是抗肿瘤药物在体内的分布没有选择性，在肿瘤组织和机体正常组织中均广泛分布。因此，筛选对某种肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的化疗药物，是提高肿瘤治疗效果的途径之一。

在各种肿瘤实体中，包括脑胶质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、软骨肉瘤、胆管细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤等等，IDH1 或IDH2在独立的氨基酸位置发生突变(Balss J.Acta Neuropathol.2008Dec； 116(6):597-602,Mardis ER,NEngl J Med.2009Sep 10；361(11):1058-66,Amary MF,J Pathol.2011Jul；224(3):334-43,Borger DR,Oncologist.2012；17(1):72-9, Shibata T,Am J Pathol.2011Mar；178(3):1395-402,Ghiam AF,Oncogene.2012Aug 16；31(33):3826,Cairns RA,Blood.2012Feb23；119(8):1901-3)。这种突变始终是杂合的，并且互相排斥。已经在酶的催化域(负责2-酮戊二酸配位)的关键位置发现这些点突变的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、 IDH2R172(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274):739-44)。在神经胶质瘤中，所有非原发性恶性胶质瘤的70％以上是IDH1突变的，并且在92.7％的IDH1突变的肿瘤当中，精氨酸被组氨酸替代(IDH1R132H)(Hartmann C,Acta Neuropathol. 2009Oct；118(4):469-74)。

在那些催化残基上替代野生型氨基酸，会引起酶的新生活性，使α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物 (oncometabolite)，且被认为有助于肿瘤生成(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274):739-44)。2-HG在正常细胞中仅以极低的水平生成，但隐藏IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了高数量的 2-HG。在具有高2-HG水平的其它病症的患者中也描述了IDH突变，例如，在罕有的神经代谢病中，其特征在于超生理水平的2-HG(2-HG酸尿)(Kranendijk M,Science.2010Oct 15；330(6002):336)。

由此，抑制IDH突变和它的新生活性是胶质瘤及其它IDH突变相关的病症的潜在治疗方案。

发明内容

有鉴于背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种治疗脑胶质瘤的药物组合物。