[发明专利]一种医用定量吸入气雾剂

说明书

本发明提供一种医用定量吸入气雾剂，其具有增强的化学与物理稳定性，气雾剂包括气溶胶制剂和用于盛装该气溶胶制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包含用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分，所述加压计量吸入器包括容器罐、计量阀和驱动器，所述容器罐为铝罐，所述计量阀与容器罐的罐口之间采用氯化丁基橡胶密封垫圈密封。本发明解决此类药物中异丙托溴铵类活性成分在存储过程与水或乙醇反应而降解，在不当的包材影响下加速降解的问题，提高药物安全性和药物有效性。

技术领域

本发明属于定量吸入气雾剂技术领域，具体涉及一种用于预防或治疗COPD(慢性阻塞性肺疾病)的定量吸入气雾剂。

背景技术

加压计量吸入器(MDIs)是针对呼吸道小剂量精准给药的有效载药器具。MDIs一般包括一个装有气溶胶制剂的耐压罐和控制药量的计量阀，其中的制剂除了药物的活性成分以外，主要含有液化抛射剂和少量其他助剂。如果药物的活性成分溶解在气溶胶制剂中，则是溶液型气雾剂(solution MDIs)。如果药物的活性成分不溶解在气溶胶制剂中，这就是混悬型气雾剂(suspension MDIs)。一般说来，溶液型气雾剂的化学稳定性远不如混悬型气雾剂，往往给制剂人员带来技术难题(参考文献1：C.Vervaet,P.Byron,“Drug- surfactant-propellant interactions in HFA-formulations”,International Journal ofPharmaceutics 186(1999)13-30)。

德国勃林格殷格翰制药公司在国内销售的(异丙托溴铵溶液气雾剂)是一种治疗慢性阻塞性肺病的溶液型气雾剂。异丙托溴铵(式1)分子化学结构的特点是含有一个苯乙酸仲醇酯连接，它倾向于发生两个主要降解反应(参考文献2：US 5955058A,Stabilized medicinal aerosol solution formulations containing ipratropiumbromide,Sep 21,1999)，与水发生水解反应生成托品酸(式2)与乙醇发生酯交换反应生成托品酸乙酯(式3)。市场现有的勃林格殷格翰制药公司的异丙托溴铵气雾剂的配方就含有水和乙醇，异丙托溴铵溶液气雾剂的配方为：异丙托溴铵(一水合物)0.0374％，枸橼酸0.0040％，无水乙醇15.0000％，水0.5000％，其余为HFA134a(参考文献3：CN1054282C，稳定的药物气雾剂溶液制剂，2000-07-12，第11页表3，“正常浓度”)，主要采用加入枸橼酸来抑制这两个降解反应，但并不能很好解决降解问题。异丙托溴铵的两个降解反应如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗慢性阻塞性肺病的医用定量溶液型吸入气雾剂，以提高市场上现有溶液型气雾剂中活性成分化学稳定性和/或物理稳定性，进而提高该溶液型气雾剂的药物安全性和药物有效性。

化学稳定性方面，本发明考察了定量吸入气雾剂的容器罐-计量阀组合对治疗慢性阻塞性肺病的活性成分降解反应的影响。

物理稳定性方面，本发明考察了定量吸入气雾剂的容器罐-计量阀组合对其空气动力学中的微粒子剂量和粒径分布的影响。空气动力学粒径分布是吸入制剂体外检测最重要的指标。在肺传导气道中，雾粒多通过碰撞发生沉积，表现为较大的粒子沉降在肺部的气管壁表面，而较小的粒子，随气流进入到肺部的下一级气道分支处，级联撞击器即模拟了上述过程，因此通常认为惯性碰撞是评价吸入剂空气动力学粒径沉积的“黄金标准”。本发明运用安德森级联撞击器(Andersen Cascade Impactor，ACI)来测量不同容器罐-计量阀组合对定量吸入气雾剂空气动力学粒径的影响，其考察的结果对于定量吸入气雾剂的药物安全性和药物有效性具有最为客观、准确的参考意义。