[发明专利]一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构

说明书

一种5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明涉及药物化学领域。该5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐的分子式为C₁₄H₁₈FN₇O₂，由一个苯乙双胍阳离子与一个5‑氟尿嘧啶阴离子构成基本结构单元。该盐属于单斜晶系，空间群为P2₁/n。以5‑氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱为原料，按摩尔比为1:1将两者混合溶解到甲醇与乙腈的混合溶剂中反应，以乙醇为溶剂重结晶得到高纯度的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐。本发明所述的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐提高了5‑氟尿嘧啶的溶解性，有利于发挥5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的协同抗肿瘤活性。该盐结构中不存在任何结晶的溶剂分子，室温条件下长期放置仍能保持其晶体的骨架结构。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构。

背景技术

癌症一直是严重危害人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织统计，2018年全球有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。在我国，每年有超过400万人被确诊癌症，每分钟有超过5人死于癌症。目前，药物化疗仍是癌症治疗主要的方案之一。5-氟尿嘧啶是临床上用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌等多种癌症的一线药物。但在临床使用中发现，5-氟尿嘧啶主要存在两方面问题：其一是由于5-氟尿嘧啶的水溶性和脂溶性均很差，导致其生物利用度低；其二是5-氟尿嘧啶治疗靶点单一、选择性差，导致肿瘤耐药性和毒副作用。由于癌症的发生大多数情况下是通过多条信号通路转导、多个靶点调节引起的，因此，多靶点协同的抗肿瘤药物已成为抗肿瘤制剂研发的新方向。虽然针对5-氟尿嘧啶分子结构修饰研究取得了一些进展，但由于现有技术所限，基于5-氟尿嘧啶分子共价结构改造的相关研究仍然属于极具挑战性的课题。

药物成盐作为药物研发中改善药物性质最常用的策略之一，是指在溶液中电离的药物与带有相反电荷的离子以离子键结合，在适宜的溶剂中以盐的形式结晶析出的过程。该策略能够简便有效地提高药物的溶解度等理化性质，从而有利于药物的研发。然而，目前用于药物成盐的反离子在大多数情况下仅能够实现药物理化性质的改善，其自身的药效作用甚微。因此，选择具有药效协同作用的药物反离子作为成盐剂，在改善药物理化性质的同时，有望实现药效的协同提升，对于药物研发具有重要意义。

有鉴于此，本发明采用双药物成盐的方法，不仅改善5-氟尿嘧啶理化性质，而且发挥成盐剂与5-氟尿嘧啶的协同抗肿瘤作用，为提升5-氟尿嘧啶药效提供新思路。在药物反离子成盐剂的选择方面，近年来研究发现，双胍类药物不仅理化性质优良，而且具有延长某些类型癌症病人生存期的作用，有望成为肿瘤治疗的辅助药物。其中，苯乙双胍可通过多种机制抑制肿瘤细胞的合成代谢，促进分解代谢，抑制肿瘤的生长。在理化性质方面，苯乙双胍溶解度高，其游离碱呈强碱性能与5-氟尿嘧啶反应成盐。因此，本发明以苯乙双胍为成盐剂，使其与5-氟尿嘧啶反应实现双药物成盐，改善5-氟尿嘧啶的理化性质特别是溶解性，为提高5-氟尿嘧啶的生物利用度、在分子水平上实现苯乙双胍与5-氟尿嘧啶两种药物的协同抗肿瘤效果奠定基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构，并对其溶解性进行测试。

本发明5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有下式(I)所示的化学结构，其分子式为C₁₄H₁₈FN₇O₂，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：

5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的结构式(I) 。