[发明专利]帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途

说明书

本发明公开了一种帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途，依赖性内切核酸酶抑制剂含有下式(I)、(II)、(III)所示的杂环化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，本发明的化合物可用于制备预防或治疗哺乳动物感染性疾病药物，特别是用于制备预防或治疗缓解和/或治疗正粘病毒感染(诸如A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒)的药物中。

技术领域

本发明涉及具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的多取代多环化合物、其前药和含有它们的药物组合物。

背景技术

正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制，因为它们缺乏产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒家族的成员具有带内切核酸酶活性的RNA依赖性RNA聚合酶，其切割细胞mRNA的带帽5'末端的一部分；然后RNA聚合酶使用切割产物作为合成病毒mRNA的引物。这个过程被称为抢帽。该核酸内切酶已被公认为开发有效针对正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACS Med.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64.该内切核酸酶的抑制剂已有公开，例如，在WO2015038660和US20150072982、WO2010147068和US20130197219中，其报道了这些抑制剂可用于治疗哺乳动物的流感感染。

正粘病毒家族包括甲型流感、乙型流感和丙型流感(所有这些都可以感染人类)，以及一些通常不感染人类的其他几种病毒。甲型流感是人类中这些病原体中毒性最强的，通常占典型流感季节期间严重流感病例中的大多数。流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病，据估计，尽管广泛使用疫苗来降低流感的发病率，但全世界每年有多达29万至65万人死于流感；而在中国，每年有数千万人感染流感，流感伴随有高的罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。因此非常需要有效治疗流感尤其是甲型流感的抗病毒疗法。现在市场上常用的抗流感药物是：抑制病毒的脱壳过程的兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽释放的作为神经氨酸酶抑制剂的奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗病毒作用、特别是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本发明另外的目的通过将用于向生物体施与(例如口服施与)的化合物进行前药化，提供在施与后可高效率地在体内被吸收、显示高的药理效果的化合物。本发明更优选提供通过在向生物体施与后、具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性，而抑制流感病毒的增殖的化合物和含有该化合物的药物。

本发明提供以下所示的发明。

本发明提供抑制正粘病毒(包括甲型流感、乙型流感和丙型流感)复制的化合物。不受理论束缚地，据信这些化合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能而实现其抗病毒作用。因为这种内切核酸酶在甲型流感病毒(同上)中高度保守，所以这些化合物特别适用于治疗甲型、乙型流感。

本发明的技术解决方案：

一种帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)、(II)、(III)所示的杂环化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，其特征是：

其中：

(1)X代表CR^a或N,R^a独立地表示氢原子，卤素，氰基，烷基等。

(2)Y¹,Y²代表O或S。