[发明专利]一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一、CBZ-盐酸伐昔洛韦的制备：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，加入阿昔洛韦、CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液；将浑浊液冷却到0～10℃温度，加入二环己基碳化二亚胺，保温时间为1～5小时；然后升温到18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时；停止反应，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓缩得油状浓缩物；用乙醇加热溶解的浓缩物，溶清后冷却结晶、过滤，所得固体用乙醇重结晶一次；然后再次过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；将所得溶液加入温度在50～80℃之间的水中，使固体析出；然后过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼，烘干得高纯度CBZ-伐昔洛韦；

步骤二、盐酸伐昔洛韦水合物的制备：将步骤一制备所得的CBZ-盐酸伐昔洛韦、甲醇、水和盐酸投入氢化反应釜，氮气保护状态下加入钯炭，氮气置换空气后，开始通入氢气，温度在20～40℃之间，压力在0.10MPa～0.25MPa之间，保温反应，反应结束后过滤掉钯炭，滤液用氨水将pH值调至2.0～3.0之间，然后减压浓缩干，加入工业乙醇重结晶，离心分离得盐酸伐昔洛韦，用丙酮打浆处理，离心分离得盐酸伐昔洛韦水合物，盐酸伐昔洛韦水合物的X射线粉末衍射图如图3所示；

步骤三：将步骤二所得盐酸伐昔洛韦水合物用低级醇回流保温打浆；

步骤四：打浆结束，稍冷却到50℃～60℃后加入低级醇，继续冷却到10℃以下搅拌1小时；

步骤五：离心分离分别得到固体和母液，将所得固体减压烘干，即得盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ，盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图如图4所示；

所述步骤三中的盐酸伐昔洛韦水合物是按步骤二方法制备得到的盐酸伐昔洛韦水合物的湿品；

所述步骤三中低级醇的用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的2～3倍；

所述步骤四中加入低级醇是为了稀释反应体系；

所述步骤四中低级醇用量为盐酸伐昔洛韦水合物湿品重量的1～2倍；

所述步骤五中的母液用于步骤三和步骤四替代低级醇，数量不足部分用新的低级醇补足；

所述步骤三、步骤四中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤五中母液可以连续在步骤三和步骤四中套用5次以上。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤三中打浆时间为2.5～3.5小时。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸伐昔洛韦无水晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述步骤二中保温反应的时间为20～30小时。