[发明专利]化学小分子4-氨基联苯在防治骨关节炎的应用

说明书

本发明公开了4‑氨基联苯（4‑ABP）作为小分子化合物在治疗骨关节炎的应用。实验表明，关节局部应用4‑ABP可有效修复小鼠DMM所致软骨损伤，可提高Collagen II、CD44、CD105蛋白的表达水平，降低Collagen Ⅹ的表达量，增加软骨厚度及软骨基质的表达。因此本发明证明了4‑ABP可有效减少骨关节炎时软骨损伤，延缓软骨退变。本发明提供的4‑氨基联苯（4‑ABP）小分子化合物在治疗骨关节炎的应用可为医学研究及组织工程学研究等提供全新的促进损伤软骨再生的方案，该发明也包括含4‑ABP的片剂、注射剂、粉针剂等对骨关节炎等软骨退变与损伤的治疗作用。

技术领域

本发明属于细胞医药领域，具体而言，本发明涉及4-氨基联苯（4-ABP）减轻骨关节炎损伤及修复损伤的应用。

背景技术

骨关节炎（osteoarthritis，OA）主要分成两大类：由局部创伤引起的创伤性OA，或因个体老化所致的老年性OA，其中后者在老年及肥胖人群中的发病率极高。OA主要病理特征在于关节软骨的退行性病变、滑膜炎症、软骨下骨损伤、骨重塑、骨赘形成、细胞外基质降解以及其他关节结构的改变，最终导致关节疼痛、僵硬甚至是运动功能障碍等，严重影响生活质量。

年龄的增长、遗传因素和机械应激均是引起OA的危险因素。随年龄增长，OA的发病率逐渐升高；且女性的发病率明显高于男性，可能由于女性体内激素的原因。据流行病学研究显示，在40岁之前，OA发病率较低，最常见的是继发性骨关节炎，通常是由于创伤；在40~60岁间，OA发病率增加，且呈线性增长。据统计，60岁以上的人群中，有9.6%的男性和18%的女性可能患有骨关节炎；而75岁以上人群中，骨关节炎的发病率为80%。同时，遗传、外伤、肥胖、职业等因素也是引起OA的主要原因。

骨关节炎的发病部位主要在关节软骨、软骨下骨及滑膜（图1）。关节软骨的成分包含软骨细胞和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）。目前普遍认为健康的软骨细胞外基质主要有II型胶原蛋白（Collagen II，COL2）和蛋白聚糖（Aggrecan，ACAN）组成，它们为组织提供了拉力支撑，并在负载下提供了软骨的抗压和减震能力，有助于维持软骨细胞外环境和软骨结构的稳态。在OA的发病过程中，软骨的组成结构发生改变，如：软骨细胞发生死亡、软骨细胞受到炎性细胞因子的刺激从而导致细胞外基质的降解，细胞外基质的合成与分解失去平衡，基本结构被破坏，主要表现在ACAN含量降低，胶原蛋白的类型从II型胶原变为I型胶原。另外，有研究显示，炎性细胞因子，如白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin6，IL-6），可刺激软骨细胞分泌一种蛋白水解酶基质金属蛋白酶（matrixmetallaproteinases，MMPs），从而引发软骨基质的改变，导致软骨炎症或病变。因此，许多研究通过抑制这些炎性细胞因子的表达，并增加软骨基质的表达作为治疗OA的方式。目前对于OA的发病机理仍多有不清，处于探索阶段，有待进一步的详细研究。