[发明专利]利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用

说明书

本发明公开了利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用。利奈唑胺杂质化合物为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：本发明通过提供一种新的利奈唑胺杂质化合物，杂质可以作为对照品应用于利奈唑胺杂质的检测，可以检测是否含有该杂质以及该杂质的含量，扩大了其应用范围，为提高利奈唑胺的质量标准具有重要意义。同时，本发明提供的制备方法能够保证制备得到的利奈唑胺杂质化合物质量稳定，纯度高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用。

背景技术

利奈唑胺(linezolid)，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是噁唑烷酮类抗生素，2000年在美国首次上市，原研公司为辉瑞，用于治疗由耐甲氧西林金溥球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症。其结构为式2所示：

利奈唑胺中未知杂质的结构、含量等不确定以及现有技术没有合成得到未知杂质的途径，不利于利奈唑胺的质量标准的提升。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用，本发明提供了一种新的杂质化合物，对于提高利奈唑胺的质量标准具有重要意义，同时，通过该方法保证了制备的杂质的质量稳定、纯度高，达到97％，继而检测提供了高纯度的杂质，可以应用于对照品，进一步扩大了其应用。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供一种利奈唑胺杂质化合物，所述利奈唑胺杂质化合物为式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：

第二方面，本发明实施例提供如前述实施方式所述的利奈唑胺杂质化合物的制备方法，包括：将伯胺与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应形成所述利奈唑胺杂质化合物。

在可选的实施方式中，胺解反应在第一有机溶剂和碱性物质存在下进行；

优选地，将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、第一有机溶剂和碱性物质混合搅拌均匀后再与伯胺混合进行胺解反应。

在可选的实施方式中，所述伯胺为N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺；

优选地，第一有机溶剂为呋喃类溶剂，更优选为，四氢呋喃；

优选地，碱性物质为强碱；更优选地，碱性物质为醇盐；更优选地，醇盐为醇钠、醇锂或者醇钾中的至少一种；

更优选地，醇钠为C1-C8醇钠；更优选地，醇钾为C1-C8醇钾；更优选地，醇锂为C1-C8醇锂；

最优选地，醇钠为叔丁醇钠；最优选地，醇钾为叔丁醇钾；最优选地，醇锂为叔丁醇锂。

在可选的实施方式中，伯胺、N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、碱性物质和第一有机溶剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)；

优选地，N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺：醇盐：四氢呋喃的摩尔比为1：(1-1.5)：(5-10)：(20-30)，优选为1：(1-1.2)：(5-6)：(20-25)。

在可选的实施方式中，胺解反应的条件为：温度为25-35℃，时间为15-25h；优选地，温度为28-32℃，时间为18-22h。

在可选的实施方式中，制备方法还包括对胺解反应后得到的反应产物进行纯化；