[发明专利]3-异丁基戊二酸二甲酯的制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种3‑异丁基戊二酸二甲酯的制备方法及其应用。具体地，本发明提供了一种制备如式2所示的3‑异丁基戊二酸二甲酯的方法，包括步骤：在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3‑异丁基戊二酸进行反应，从而得到高纯度的3‑异丁基戊二酸二甲酯。本发明的方法简单，易于控制，产品的转化率高，反应条件温和，便于工业生产且成本低，产品易提纯，纯度高达99％以上。

技术领域

本发明属于医药和精细化工领域，具体地，涉及一种3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法，以及所制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)在进一步制备普瑞巴林中的应用。

背景技术

普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞公司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。目前，普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等40多个国家获准用于治疗神经性疼痛。

3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)是普瑞巴林药物不对称拆分法重要中间体，3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)由3-异丁基戊二酸(式1)和甲醇酯化而来。而3-异丁基戊二酸(式1)的目前工业化制备方法目前文献报道主要有以下两种方法。

方法一：根据Huckabee报道(WO9638405,1996)异戊醛与氰乙酸乙酯经过Knoevenagel反应后生成的中间体式3在碱性条件下与丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯进行Michael加成，水解脱羧得3-异丁基戊二酸(式1)。然后与甲醇酯化得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。

方法二：根据Marvin S.报道(Organic Process ResearchDevelopment.1997,1,26-38)异戊醛与2当量的氰乙酰胺一锅法进行Knoevenagel缩合和Michael加成反应得式5，再经水解脱羧得化合物3-异丁基戊二酸(式1)，再酯化制得式2化合物。

比较上述两种方法可以发现：

方法一是选用的起始原料是异戊醛和氰乙酸乙酯或氰乙酸甲酯，该路线反应生成的中间体是液体，溶解性好。但是反应经过4步得到式2，整个反应需要高温，能耗高。反应得到式1总收率80％左右，纯度90％左右成本相对较高。

方法二是异戊醛和氰乙酰胺，该路线一锅法进行，以水作溶剂，室温反应，条件容易控制，操作简便。虽然以水为溶剂会有白色厚稠固体式5生成，需加入溶剂来改变反应的流动性。该路线经过3步得到式2，反应得到式1总收率90％左右，纯度88％左右。

然而现有的方法二虽然收率高，但是制约因素为3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)纯度不高，杂质多，而且其中杂质难以通过简单分离(如精馏)去除。

综上所述，本领域急需一种高纯度、低成本、操作方便，适合大工业化生产的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的新方法。

发明内容

本发明的目的就是提供了一种高纯度、低成本、操作方便，适合大工业化生产的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的新方法。

在本发明的第一方面，提供了一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：

(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，