[发明专利]一种SPECT显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途

说明书

本发明涉及一种SPECT显像剂及其标记前体，并公开了上述SPECT显像剂及其标记前体的制备方法及用途；本发明还公开了含有上述SPECT显像剂的组合物，所述组合物还包括靶向PD‑L1的抗体螯合物。本发明的SPECT显像剂及其标记前体具有全新化学结构，与靶向PD‑L1的抗体螯合物具有极高的反应速率常数，可用于标记不同的放射性核素，易于临床转化，在体内不会产生免疫反应、化学毒性低。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学技术领域，特别是涉及一种SPECT显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途。

背景技术

程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1(programmed cell deathprotein-1 /programmed cell death ligand-1,PD-1/PD-L1)信号通路是近年来发现的负性免疫共刺激分子，因参与肿瘤免疫逃逸而成为肿瘤免疫治疗的新靶点。PD-1是一种诱导表达蛋白，初始T细胞不表达PD-1，在T细胞活化后表达上调。PD-1的表达主要集中在免疫细胞。PD-L1是一种抗原决定簇，命名为CD274或B7-H1，由第9号染色体CD274基因编码，PD-L1是一种分子量为40kDa的跨膜蛋白。PD-L1表达于APC、活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞及血管内皮细胞；许多肿瘤组织中高表达，包括NSCLC、黑色素瘤、乳腺癌、胶质瘤、淋巴瘤、白血病、各种泌尿系统肿瘤、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞上的受体PD-1结合，逃避机体的免疫监控和杀伤，促进肿瘤进展。体外环境中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、 IL-2、IL-4和IL-10)等多种细胞因子以及放疗可以上调PD-L1在肿瘤细胞上的表达，而血管内皮生长因子(VEGF)和某些化疗药物如阿霉素可以下调PD-L1在肿瘤细胞上的表达。

已有多个免疫检查点(immune checkpoint,ICP)阻滞剂(如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4 抗体)被美国FDA批准上市或进入临床试验用于肿瘤免疫治疗：PD-L1抗体：Atezolizumab、 Durvalumab、Avelumab；PD-1单抗：Pembrolizumab、Nivolumab；CTLA-4抗体： Tremelimumab、ipilimumab。不同肿瘤及同种肿瘤不同分化类型表达PD-L1水平不一，肿瘤高表达PD-L1时预后差，但抗PD-L1治疗效果更好。病理无法动态、全面评估肿瘤及富PD-L1 器官的PD-L1表达水平，文献报道肿瘤免疫治疗疗效不一、存在治疗副作用。有必要在肿瘤免疫治疗前后对PD-L1表达水平进行全面评估—— 放射免疫显像。

放射性核素标记直接大分子(如抗体)进行放射免疫显像与治疗存在如下问题：分子量大，体内循环时间长；潴留时间长，副作用大；富血供器官显影明显；靶/本底低。生物正交点击化学(Bioorthogonal click chemistry)系统通过1,2,4,5-四嗪(1,2,4,5-terazine，Tz)与反式-环辛烯(Trans-cyslooctene，TCO)的生物正交点击化学系统被广泛应用于放射性药物合成。该系统具有以下几点优势：具有极高的反应速率常数(约2000M-1s-1)，在较低的浓度下偶联反应也较快速、高效，且成本低；对抗体修饰的方法简单，对抗体活性影响少；小分子修饰相对灵活；肝脏和肾脏放射性聚集少，化学毒性小，易于临床转化。